晚期结直肠癌化疗研究进展PPT课件.ppt

晚期结直肠癌化疗研究进展 中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪 大肠癌的流行病学 欧美发病率为50 60 10万 年 我国为32 10万 年 上海 我国10大肿瘤之一 发病率 大城市仅次于肺癌和胃癌 农村居第5位我国在国际发病率排行 流行病学特征 2019中国卫生统计年鉴 氟嘧啶类药物的发展 5FU已经应用于临床治疗乳腺 胃肠道肿瘤近40年 5 FU开发 5 FU针剂 非选择性口服5 FUFT207UFT 肿瘤选择性口服5 FU前体药Futulon 新一代口服经三步活化5 FU药物希罗达 5 FU治疗大肠癌方案 欧洲 滴注 方案AIO方案 5 FU2300 2600mg m2 24hd1 8 15 22 29 36FA500mg m2 2hd1 8 15 22 29 36DGM方案 5 FU400mg m2 推注600mg m2 22hd1 2FA200mg m2 2hd1 2 2W6W美国 推注 方案Mayo方案 5 FU425mg m2 dd1 2 3 4 5FA20mg m2 dd1 2 3 4 54W 希罗达 的作用机理 肠道 肝脏 希罗达 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU 肿瘤 正常组织 希罗达 胸苷磷酸化酶 TP CyD CE 5 DFCR 5 脱氧 5 氟胞苷 5 DFUR 5 脱氧 5 氟尿苷CyD 胞苷脱氨酶 CE 羧酸酯酶 希罗达与氟铁龙比较 希罗达氟铁龙成分卡培他滨 500mg片剂 脱氧氟尿苷 200mg胶囊 代谢希罗达CE5 DFCRCyD5 DFURTP5 FU5 DFURTP5 FUTP酶活性肿瘤组织大于正常组织肿瘤组织大于正常组织 但在一些新陈代谢活跃的组织如小肠也很高吸收以原形从小肠吸收 经酶只能部分以原形吸收 另一部分在TP三步活化后作用于肿瘤组织 酶活性很高的小肠就被转化为5FU 使肿瘤组织中的5FU浓度大大从而因正常小肠组织暴露在5FU中而高于正常组织 大大降低全身引起腹泻正常组织暴露在5FU中的危险 人体组织的TP活性 TP活性 g5 FU mg蛋白 小时 0100200300400500 115115 291351 309309 813 1718 1423 2437 1311 3635 2527 1620 结直肠胃乳腺子宫颈子宫卵巢肾膀胱甲状腺肝脏肝脏 转移灶 n 正常组织肿瘤组织 p 0 05 MiwaMetal EurJCancer2019 34 1274 81 希罗达与氟铁龙比较 希罗达 氟铁龙 治疗指数25倍于5FU12倍于5FU推荐剂量口服 单药治疗口服 联合化疗2500mg m2 bid800 1200mg 日 tid qid治疗方案单药 结直肠癌的一取代联合化疗方案中的线治疗 蒽环类和紫杉5 FU醇治疗失败的晚期乳腺癌已上市国家超过80个国家 日本 韩国 中国包括美国 欧洲 亚洲 Effectofhepaticdysfunctiononkineticsof5 DFUR 4 54 03 53 02 52 01 51 00 50 Meanplasmaconcentration g mL 024681012 Normalhepaticfunction n 14 Abnormalhepaticfunction n 13 Time hours TwelvesCetal ClinCancerRes2019 5 1696 702 1Sch llerJetal CancerChemotherPharmacol2000 45 291 72KovachJS BeartRWJr InvestNewDrugs1989 7 13 25 2220181614121086420 5 FU平均比值 希罗达15 FU2 原发肿瘤 正常结肠 直肠正常结肠 直肠 血浆原发肿瘤 血浆 给予希罗达或5 FU后 人体5 FU浓度的平均比值 希罗达 的肿瘤选择性 治疗大肠癌药物 5 Fluorouracil 5 FU Capecitabine Xeloda UFT CFIrinotecan CPT 11 Campto Oxaliplatin Eloxatin 美国FDA批准治疗晚期结直肠药物 希罗达 作为一线化疗治疗进展期结直肠癌III期多中心临床试验 希罗达 III期临床试验设计 2个随机 开放 多中心III期临床试验希罗达 对比Mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移性CRC一个中心设在美国 另一个中心则在欧洲 以色列 澳大利亚 台湾 2个中心方案相同治疗希罗达 2 500mg m2 天 连续14天 3周一周期Mayo方案 5 FU425mg m2 LV20mg m2d1 5 每4周重复 静脉推注 研究目的 主要目的证明至少在总有效率上与5 FU CF方案相当次要目的比较疗效比较药物安全性比较生活质量比较医护资源利用情况 TTPSTRT 患者基础资料 IntegratedCRC 两组疗效 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 PR CR 25 7 16 7 p 0 0002 病情稳定 47 8 52 2 IRC PR CR 22 4 13 2 p 0 0001 病情稳定 52 9 57 6 IRC 独立审查委员会 IntegratedCRC 观察者 分组肿瘤缓解率 IntegratedCRC p 0 05 主要转移灶 21 1 27 2 25 6 33 3 24 8 26 3 9 19 2 15 16 6 19 4 10 3 反应率 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 用过未用肝脏 肺脏 60岁 60岁辅助化疗辅助化疗 两组总生存率 IntegratedCRC 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 中位生存期 CI 希罗达 13 1 12 0 14 1 5 FU LV 13 1 11 9 14 2 13 1 13 1 051015202530 时间 月 估计可能性 1 00 80 60 40 20 治疗相关III IV度常见毒性反应的发生率 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 希罗达 n 596 5 FU LV n 593 患者 腹泻口炎手足恶心呕吐白细胞减少综合症发热 败血症 IntegratedCRC p 0 0001 结论 作为治疗CRC一线药物 希罗达的有效率已经超过标准5FUCF方案 Mayo方案 25 7 16 对于5FU耐药的CRC 希罗达仍有21 的疗效比静脉注射5FU CF具有更好的耐受性 为进展期 转移性晚期CRC提供一种有效方便的口服化疗药这一结论预示希罗达在局部晚期CRC辅助治疗和联合治疗中的潜在作用 希罗达为进展期 转移性CRC提供了一种有效方便的口服化疗药 CRC的III期试验 试验方案和Mayo临床方案 试验方案 Mayo临床方案 p 0 01 只报告了可监测病人的有效率 占ITT人群的79 对照组 I v 5 FU500mg m2 间断 每28天的第1 5天 无LV 对照组 LV200mg m2 5 FU400mg m2 每28天的第1 5天 方案 有效率 MTTP 月 中位生存期 月 AIO 20 5 11 5 6 4 4 1 13 2 12 0 Schmolletal 2000 De Gramont 唥 32 6 14 4 6 3 5 0 14 2 13 0 De Gramontetal 2019 RoswellPark 噠 30 3 12 1 N A 12 6 10 6 Petrellietal 1989 Raltitrexed 19 3 16 7 4 7 3 6 10 3 10 3 Cunninghametal 2019 Raltitrexed 18 6 18 1 3 9 5 1 10 9 12 3 Cocconietal 2019 UFT LV 11 7 14 5 3 5 3 8 12 4 13 4 Pazduretal 2019 希罗达 25 7 16 7 4 6 4 7 12 9 12 8 Hoff2000 希罗达 作为结肠癌的辅助治疗药物 X ACT研究 开放性 随机 多中心的III期试验预计在2019年完成对1956个Dukes C期结肠癌病人的研究希罗达1 250mg m2一天两次 第1 14天 每21天x8以及4周为一治疗周期的Mayo临床方案x6主要目的 无疾病生存期次要目的 总生存率 安全性 生活质量 卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标 治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案 Irinotecan XelpdaOxaliplatin XelodaIrinotecan OxaliplatinIrinotecan Oxaliplatin Xeloda 希罗达 奥沙利铂 希罗达 奥沙利铂 治疗结直肠癌 CRC 的原理 奥沙利铂对CRC有较好的疗效 特别是和5 FU 甲酰四氢叶酸 LV 合用时5 FU LV联合奥沙利铂后 肿瘤的治疗有效率提高奥沙利铂和氟尿嘧啶的协同抗癌活性可部分消除肿瘤对氟尿嘧啶的耐药性主要的毒副反应间无交叉 希罗达 奥沙利铂 130mg m2 I期研究 DLTs和剂量的关系 前6例病人入选目的是确定最大耐受剂量 MTD 共有8例病人接受了该剂量水平的治疗DLT 剂量限制性毒副反应 EvansJetal AnnOncol2000 11 Suppl 4 51 Abst222 希罗达 mg m 2 一天两次 病例数 DLTs 病例数 500 3 无 825 3 无 1 000 3 6 G3 腹泻 1 1 250 6 8 G3 腹泻合并 血小板减少症 1 G4 腹泻合并中性粒细胞减少症 1 希罗达 奥沙利铂I期研究 临床最常见的治疗相关性毒副反应 所有治疗周期 0 20 40 60 80 100 病例 恶心 感觉异常 呕吐 感觉迟钝 腹泻 乏力 EvansJetal AnnOncol2000 11 Suppl 4 51 Abst222 希罗达 奥沙利铂I期研究 对CRC病人的疗效 n 9 有效率 病例数 曾用治疗 病例数 部分缓解 5 5 FU 5 依立替康 4 疾病稳定 3 5 FU 3 疾病进展 1 5 FU 依尼尿嘧啶 1 EvansJetal AnnOncol2000 11 Suppl 4 51 Abst222 希罗达 奥沙利铂I期研究 总结 希罗达 奥沙利铂联合疗法是可行的 对CRC病人有明确的抗肿瘤活性MTD 希罗达1 250mg m2一天两次 第1 14天 和i v 奥沙利铂130mg m2 第1天 21天为一个治疗周期推荐给药剂量为 希罗达1 000mg m2一天两次 第1 14天 和奥沙利铂i v 130mg m2 第1天 21天为一治疗周期II期研究将对希罗达 奥沙利铂作为CRC治疗一线方案进行评估 EvansJetal AnnOncol2000 11 Suppl 4 51 Abst222 希罗达 奥沙利铂国际II期临床研究目的 主要目的 总有效率RR次要目的 反应时间 缓解时间 疾病进展时间 治疗失败时间 总生存率和1年生存率 安全性 希罗达 奥沙利铂国际II期临床研究初步结果 病例数 n 34 总有效率1647经5 FU辅助治疗病人的有效率655 希罗达 奥沙利铂II期临床研究III IV度毒性 N 37呕吐 14 腹泻 7 5 中性粒细胞减少 7 5 血小板减少 5 咽喉麻木 3 希罗达 奥沙利铂II期临床研究总结 希罗达 奥沙利铂疗效明显 有效率达50 左右安全性好 主要不良反应为胃肠道反应应给予预防性5 HT3 皮质类固醇止吐剂治疗手足综合症罕见 无III度不良反应 很少发生III IV度中性粒细胞减少症 卡培他滨和奥沙利铂联合方案作为晚期或转移性结直肠癌病人的一线治疗 一项国际性多中心II期研究的初步结果 ChrisTwelvesCancerResearchCampaignDepartmentofMedicalOncology UniversityofGlasgow andBeatsonOncologyCentreGlasgow UK 病人基本特征 n 96 男性 女性 64 36 中位年龄 范围 岁 64 34 79 平均KPS 范围 94 80 100 结肠 直肠癌 63 33 转移灶数目 1 1 47 53 转移部位 肝 肺 78 32 既往接受 新 辅助治疗 27 4例病人未注明 卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验 入选时间从2000年7月到2019年2月治疗中位持续时间 8个治疗周期 一例病人接受了19个治疗周期的治疗 29 的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗 病人基本情况 N 96肝转移 75肺转移 31 新 辅助化疗 26未曾化疗 70KPS80分 1590 100 81 疗效 病例 95 CI 总有效率RR 55 45 65 疾病稳定 32 23 43 疾病进展 6 2 13 早期停药 6 2 13 WHO标准 疾病进展时间 1 00 80 60 40 20 0 估计概率 02468101214 时间 月 7 1 生存情况和随访 最后一例病人入选后7个月以及试验开始后15个月 尚未到中位生存期到总结为止 96例病人中有17例死亡22例病人仍在接受治疗34例病人疾病尚未有进展 20 的病人发生治疗相关性毒副反应 WHO 感觉恶心 腹泻疲乏 手足神经性口炎神经病变呕吐无力综合征疼痛 I II度III IV度 病例 安全性总结 最常见的毒副反应是轻 中度感觉神经病变腹泻的发生率和奥沙利铂 5 FU LV联合治疗相似34 发生手足综合征 但仅有2 为III度反应III度高胆红素血症发生率17 但无临床意义IV度副反应少见 和两药单独使用的安全性相似有1例治疗相关死亡 呼吸衰竭 结论 卡培他滨 奥沙利铂和5 FU 奥沙利铂 FOLFOX4 疗效相似总有效率为55 所有病例亚组资料一致具有可比性中位TTP目前为7 1个月中位生存期尚未到达安全性好研究显示 卡培他滨可替代5 FU 成为治疗结直肠癌的基本药物 希罗达 依立替康 希罗达 依立替康 CRC治疗原理 希罗达和依立替康作为一线药物 单药有效率高在5 FU LV基础上加用依立替康 有效率 疾病进展时间以及生存率均有明显改善依立替康对5 FU耐药病人仍有效作用机理不同主要毒副反应仅有部分交叉在临床前期研究中 希罗达 依立替康至少具有累加疗效 希罗达 依立替康I期研究 治疗方案 181522293649 依立替康70 80 90mg m230分钟静脉滴注 希罗达口服1 000 1250mg m2一天两次 第50天重复整个治疗周期 第1 14天 间歇 第22 35天 间歇 TewesMetal ProcAmAssocCancerRes2019 42 Abst3752 天数 希罗达 依立替康I期研究 DLTs与剂量的关系 I期研究 病例数 I期扩展研究 病例数 剂量 水平 治疗 发生 DLT 治疗 总例数 DLTs 病例数 1 000 70 3 0 9 进行中 12 时间过早 1 250 70 8 2 7 15 G3 中性粒细胞减少症 1 G4腹泻 3 G4腹泻伴 中性粒细胞减少症 感染 1 1 250 80 6 3 G3腹泻 1 G3腹泻伴 G4中性 粒细胞减少症 1 G3无力 1 TewesMetal ProcAmAssocCancerRes2019 42 Abst3752 希罗达 依立替康I期研究 初步结果 在接受评估的19例病人中42 95 CI 20 67 的病例有效 CR PR 另外53 95 CI 30 76 的病例疾病稳定 TewesMetal ProcAmAssocCancerRes2019 42 Abst3752 希罗达 依立替康I期研究 结论 主要的DLTs是腹泻和中性粒细胞减少症MTD剂量为 依立替康80mg m2和希罗达1 250mg m215例 33 病人接受评估 治疗剂量为依立替康70mg m2 希罗达1 250mg m2一天两次 有5例发生DLTs依立替康70mg m2 希罗达1 000mg m2一天两次的临床试验正接受进一步评估初步结果显示 希罗达和依立替康联合方案有明显抗肿瘤活性 TewesMetal ProcAmAssocCancerRes2019 42 Abst3752 英国 荷兰I期研究 依立替康200 350mg m230分钟静脉滴注 口服希罗达750 1 250mg m2一天两次 间歇 天数181521 第1 14天 第22天重复治疗周期 英国 荷兰研究 剂量限制性毒副反应 DLTs 发生率 剂量水平 希罗达 依立替康剂量 mg m 2 病例数量 DLTs 第一治疗周期 DLT类型 1 750 200 3 0 2 750 250 6 1 III度肝酶升高 3 1 000 250 3 0 4 1 000 300 3 0 5 1 250 300 6 2 III度腹痛 III度中性粒细胞减少症 6 1 250 350 第2治疗周期3例DLTs III度腹泻 IV度发热性中性粒细胞减少症 III度手足综合征 英国 荷兰研究 总结 最大耐受剂量 MTD 是1250 300mg剂量水平将对更多的病人进行治疗以确定推荐剂量希罗达1 000mg m2一天两次 第1 14天依立替康250mg m230分钟静脉滴注 第1天初步疗效结果令人鼓舞 各剂量水平均有反应II期临床和药代动力学研究已在计划中 德国I II期研究 SchleucherNetal ProcAmSocClinOncol2019 20 141a Abst561 181522293649 依立替康70or80mg m230分钟静脉滴注 口服希罗达1 000或1 250mg m2一天两次 间歇期 第22 35天 间歇期 天数 第1 14天 第50天重复治疗周期 德国研究 总结 推荐剂量希罗达1 000mg m2一天两次 第1 14 第22 35天依立替康70mg m230分钟静脉滴注 每周一次 7周内前6周DLTs为中性粒细胞减少症和腹泻总有效率 45 希罗达联合放疗 希罗达 应用于放化疗的依据 希罗达和持续输注5 FU的作用相似TP是希罗达活化所必需的1TP在肿瘤组织中的活性高于正常组织 而且放疗可进一步提高TP的活性2在人结肠癌移植物模型中希罗达 放疗联合应用的疗效明显优于两者单独治疗 而放疗和5 FU的联用则无明确的累加效应2 1Sch llerJetal CancerChemotherPharmacol2000 45 291 72SawadaNetal ClinCancerRes2019 5 2948 53 希罗达 在放化疗中的优势 标准5 FU持续输注很不方便单用放疗需要病人每天到医院治疗 因此应尽可能避免更多的不便联合放化疗对病人和医疗资源都有很高的要求口服希罗达可在家中服用 因此避免了上述问题 希罗达 放疗 治疗直肠癌的原理 作为放疗的联合治疗手段 与间断给药相比 5 FU持续输注可延长生存期 而希罗达的作用类似于5 FU持续输注1放疗提高肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性 但对正常组织无明显作用2希罗达 放疗联合后疗效明显优于两者单用 而放疗和5 FU合用则无明确的累加效应2 1O ConnellMJetal NEnglJMed1994 331 502 72SawadaNetal ClinCancerRes2019 5 2948 53 希罗达 放疗I期研究 剂量方案 放疗1 8Gray 天5天 周 5周 增强治疗骶2 骶55 4Gray 总剂量达50 4Gray口服希罗达放疗期间每天使用剂量水平 250 375 500 650 825以及1 000mg m2一天两次 ReeseTetal IntJRadiatOncolBiolPhys2000 48 3Suppl 120 Abst20 希罗达 放疗I期研究 DLTs和剂量的关系 剂量 mg m 2 一天两次 病例 数量 DLTs 病例数 250 3 375 3 500 6 650 6 825 8 1 000 6 III度手足综合征 2 分别在治疗开始第22天和第30天发生 ReeseTetal IntJRadiatOncolBiolPhys2000 48 3Suppl 120 Abst20 希罗达 放疗I期研究 不良反应 I IV度 发生率与剂量的关系 这些不良反应大多为I II度 除外1例IIII度局部皮肤反应 650mg m2剂量组 和1例III度腹泻 1 000mg m2剂量组 白细胞减少局部皮肤毒性腹泻 100806040200 250mg m2375mg m2500mg m2650mg m2825mg m21 000mg m2 发生