晚期肺癌的维持治疗

晚期非小细胞肺癌的维持治疗,1,中山大学附属肿瘤医院赵洪云,患者资料,患者LZW，男，37岁，不嗜烟酒因“咳嗽、咳痰十余天”于2010年8月24日就诊当地医院，CT发现右下肺肿物，大小4.6cm*5.6cm，侵犯纵隔胸膜，左腋窝、胃小弯淋巴结，肝左叶转移瘤2010.8.29转入我院：症状：刺激性干咳，不伴发热、胸痛、呼吸困难；无头痛、头晕、呕吐等；查体：KPS 90分，生命征稳，皮肤无黄染， 浅表淋巴结（），右下肺呼吸音低 完善检查： 支纤镜：（右下叶基底段）低分化腺癌，EGFR(-) 脑MR：脑多发转移瘤 骨ECT：未见异常,2,2009.08.15 胸部、上腹部CT,3,2009.08.25颅脑MR,4,该患者初诊在我院放疗科，经放疗科讨论，于2009.09.08始行全脑放疗，共30Gy/10Fr后转我科 于2009.10.15始行培美曲塞+ DDP化疗,5,2程后复查PR,6,2程后复查PR,7,4程、6程后复查维持PR,8,Stop or Go on ?,停止化疗，定期观察AP方案继续化疗培美曲赛单药维持换用其他药物维持（如TKIs, 吉西他滨，多西他赛）,9,为什么提出“维持治疗”？,10,既往治疗NSCLC的模式,一线治疗 含铂两药联合 （ 4-6个周期）,观察并等待,确诊,CR/PR/SD,由于毒性蓄积，患者只能接受有限周期的化疗ASCO指南推荐，对于疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到肿瘤进展，即采用“观察并等待”的策略,Pflister DG, et al. J Clin Oncol 2004:22:330-353,11,NSCLC一线治疗的瓶颈,晚期NSCLC一线治疗有效率低于40%，1年生存率40%。3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势,3周期 6周期 P随机入组 (例) 155 153接受3周期化疗 72% 73%接受6周期化疗 - 31%MST (月) 6 7 0.21年生存率 22% 25%中位症状控制时间 (月) 4.5 4.5 0.4中位TTP (月) 5 5 0.4,Smith, JCO 2001; Socinski, JCO 2002,12,新的治疗模式 维持治疗,一线治疗 含铂两药联合 （ 4-6个周期）,维持治疗,确诊,CR/PR/SD,一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能 延缓疾病进展 延缓症状恶化 延缓死亡时间,13,维持治疗的分类,NSCLC,标准化疗3或4个周期最多不超过6周期,疗效CR/PRSD,停止原化疗方案改用某一单药,PD或不可耐受的毒性,可以是原先化疗方案中的某一个药物,可以是原先化疗方案外的某一个药物,14,维持治疗的基本原理,Goldie和Coldman的假设1 ：耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负荷成正比？ 提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞Day模型2 采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持/巩固治疗中获益诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小,Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449.Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885.,15,可能成为维持治疗的理想药物,疗效明确的药物: 在肿瘤缓解或稳定的情况下：可延长TTP无蓄积毒性且耐受性良好,16,化疗能作为维持治疗吗？,17,维持治疗的候选化疗药物一：长春瑞滨,仅一项大规模三期研究（Westeel V. et al, J Natl Cancer Inst 2005;97:499 506）该入选期甚长: 1993年7月1日至2000年1月31日使用的一线方案为MIC方案：MMC 6mg/m2 d1, IFO 1.5g/m2 d1-d3, CDDP 30mg/m2 d1, q4w，非目前标准的含铂两药联合方案,18,长春瑞滨用于维持治疗： 不延长OS，但毒性明显,长春瑞滨不适于维持治疗,Westeel, JNCI 2005,19,维持治疗的候选化疗药物二：紫杉醇,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.,20,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.,紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展,21,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.,紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高,报告至少1次不良反应患者比例,报告至少1次3/4度不良反应患者比例,22,维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛化疗后立即与延迟多西他赛的III期研究,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,23,多西他赛维持治疗能延缓疾病进展,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,24,多西他赛维持治疗未显著延长总生存期,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,25,多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论,本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性差异；多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,26,维持治疗的候选化疗药物四：吉西他滨 吉西他滨维持治疗的III期研究,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,入组标准组织学或细胞学证实晚期NSCLC既往未接受化疗，且入组前3周内未进行任何其他形式的治疗允许既往接受放疗2KPS70分,存在符合SWOG标准的可测量病灶年龄19岁预计生存超过12周正常骨髓造血功能随机、多中心、III期临床研,27,吉西他滨维持治疗在研究全程及维持阶段均显著延缓肿瘤进展时间,主要终点：TTP,28,健择维持组显著延长KPS80者的总生存,亚组分析：,29,健择维持治疗的研究结论,在健择铂类一线化疗后，继以健择单药维持治疗与仅使用最佳支持治疗相比较，能显著延缓患者的疾病进展时间，总生存也有获益的趋势尤其是KPS80的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163,30,维持治疗的候选化疗药物五、六：培美曲塞、贝伐单抗,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163,31,培美曲塞维持治疗的JMEN研究,入组IIIB/IV期 NSCLCPS 0-1既往4周期化疗DCR患者吉西他滨多西他赛紫杉醇分别联合顺铂或卡铂,随机因素性别PS分期既往化疗最佳疗效非铂类药物脑转移,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011),32,培美曲塞维持治疗显著延长PFS,主要终点：PFS,33,JMEN研究结果：培美曲塞维持治疗延长 PFS非鳞癌获益更多,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,34,JMEN研究结果：培美曲塞维持治疗延长非鳞癌生存,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,35,培美曲塞维持治疗的III期研究：JMEN,不良反应发生率,36,在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中初步总生存数据显示培美曲塞组延长非鳞癌OS培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011),2009年NCCN指南针对一线含铂化疗方案治疗晚期非鳞NSCLC患者推荐培美曲塞二钠维持治疗,37,PARAMOUNT:培美曲塞联合顺铂诱导治疗后培美曲塞联合最佳支持治疗(BSC)对照安慰剂联合BSC维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的III期研究,L. G. Paz-Ares,Abstract No: CRA7510,38,研究设计,随机，双盲，安慰剂对照的III期研究两组均予以叶酸和维生素 B12,39,独立评审评估肿瘤缓解率*(维持阶段) 所有随机患者,*缓解意味着基线时对诱导治疗疗效为肿瘤缓解的患者肿瘤又出现缓解,2011 ASCO, L. G. Paz-Ares, Abstract CRA7510,40,PARAMOUNT：自随机起最终OS评估时的PFS,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,41,PFS结果内部一致，所有亚组都有获益,培美曲塞更好 安慰剂更好,治疗HR (95% CI),PFS的亚组分析,2011 ASCO, L. G. Paz-Ares, Abstract CRA7510,42,PARAMOUNT：自诱导治疗起的最终OS,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,43,PARAMOUNT：OS的分层分析,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,不同亚组中培美曲塞的生存获益一致,44,PRONOUNCE：一项比较力比泰/卡铂继以力比泰维持治疗与紫杉醇/卡铂/贝伐单抗继以贝伐单抗维持治疗晚期NSCLC非鳞癌患者的随机、开放III期研究,Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003,Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003,研究设计,主要终点：G4PFS (复合终点)，即当首次出现下列事件之一时达到该终点4度不良反应 (低于4度不良反应不予以评估)疾病进展或死亡(PFS)分层因素: PS (0 vs. 1); 性别 (M vs. F); 疾病分期 (M1a vs. M1b),在美国进行的随机、开放、III期优效性研究,Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003,N=361,PRONOUNCE: 最终患者分布,随机361例患者,Pemn = 98,Bevn = 95,Pem+Cb组N = 182,Pac+Cb+Bev组N = 179*,治疗中止 (177) 疾病进展115 任何不良事件 13 医师/患者决定 30 死亡 11 其他 8,入组496例患者,135例患者筛选失败,12例(7%)患者未接受治疗,12例(7%)患者未接受治疗,治疗中止 (175) 疾病进展 99 任何不良事件 31 医师/患者决定 29 死亡 12 其他 4,*1例患者随机到Pac+Cb+Bev组但接受了Pem+Cb治疗，记入ITT人群分析,Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003,研究结果 G4PFS (ITT),Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003,处危险患者Pem+Cb 182 87 44 26 14 7 6 3 1 0Pac+Cb+Bev 179 75 33 17 9 3 0 0 0 0,研究结果 疗效,Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003,该研究未达到主要终点: Pem+Cb的G4PFS未能优于Pac+Cb+BevPem+Cb两药方案与Pac+Cb+Bev三药方案的疗效相近（PFS和OS）,药物相关性3/4级不良反应,与患者最相关的药物相关性不良反应,Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003,两种方案的毒性谱各不相同，均符合预期，且可耐受；其中Pem+Cb两药方案在感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低方面显著优于三药方案；乏力与三药方案相当；更少患者因治疗相关AE中断治疗。,PRONOUNCE解读关键信息,研究未达到优效性终点，力比泰/卡铂的G4PFS未能优于贝伐三药方案从疗效结果看(PFS、OS)，两药方案与三药方案疗效相近两种方案的毒性均在预期，毒性谱各不相同。力比泰两药方案在感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低方面，显著优于三药方案，且更少因治疗相关AE而中断治疗。 因此临床医生可根据患者情况选择合适的治疗方案。,“从疗效上来看，两种方案没有差异，而从其他方面来评价的话，两药方案不论是使用方便度、毒性反应还是直观的价格，其优势都不言而喻” 吴一龙 医学论坛报2013年6月,AVAPERL：力比泰/顺铂/贝伐单抗一线治疗后力比泰/贝伐单抗维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的随机III期研究的OS报告*,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,*独立评估,研究设计,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,主要终点：PFS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,Pem+Bev两药维持较Bev单药维持显著延长PFS，且各临床亚组具有一致获益趋势,OS 更新,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,研究的效力不足以检测两组间的OS差异，尽管Pem +Bev两药维持较Bev 单药维持OS延长近4个月，但无显著性差异,晚期NSCLC非鳞癌患者，Pem +Cis+Bev一线诱导治疗可达到较高的疾病控制率（71.9%）Pem +Bev两药维持较Bev单药维持显著延长PFS，各临床亚组具有一致获益趋势研究效力不足，OS无显著性差异，自诱导起Pem +Bev两药维持治疗OS达19.8个月，较单药维持数值延长近4个月Pem +Bev两药维持治疗安全性良好,AVAPERL解读关键信息,化疗作维持治疗的总结,疗效明确且耐受良好的药物可能是理想的维持药物多西他赛、吉西他滨维持治疗能改善PFS/TTP，但总生存期均未显著延长多西他赛、吉西他滨及长春瑞滨均出现较高的3、4级不良事件培美曲赛维持治疗延长非鳞癌生存,57,靶向治疗能作为维持治疗吗？,58,化疗方案包括：卡铂+紫杉醇；顺铂+伊立替康；顺铂+长春瑞滨；顺铂+吉西他滨；顺铂+多西他赛,化疗3周期后使用易瑞沙的 WJTOG 0203研究的设计,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,59,易瑞沙维持治疗可降低进展风险,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012,60,WJTOG研究给我们的启示,ASCO作者结论: 对日本患者，一线含铂两联化疗后以吉非替尼续贯治疗可延长无进展生存。存在的问题一线治疗的疗程是否充足？混杂了一些不常用的一线治疗方案（依利替康）混杂了二线的患者（17%）,INFORM研究设计 易瑞沙用于NSCLC维持治疗,中国26家中心参与主要终点：PFS次要终点：OS，客观有效率及毒副反应已入组完，结果正在随访中,62,63,Progression-free survival (ITT population),64,Objective response rate and disease control rate (RECIST; ITT population),65,Progression-free survival by EGFR mutation status,Adverse events (EFS population),AEs considered treatment-related as per investigator assessment CTC, common toxicity criteria; EFS, evaluable for safetyILD, interstitial lung disease; SAE, serious adverse event,Most common adverse events: 5% difference between treatment groups,In gefitinib arm, one case