医院获得性肺炎的抗生素选择

医院获得性肺炎的抗生素选择,广东省人民医院 呼吸科 吴健2015.01.20,内容提要,HAP/VAP的定义,儿童医院获得性肺炎管理方案(2010版). 中华儿科杂志, 2011, 49(2): 106-115,我国HAP/VAP的流行病学情况,刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志. 2012,35(10): 1-8,2008，2年，9城市13家教学医院包括：解放军总医院，北京朝阳医院，北京大学第三医院，北京医院，上海华东医院，广州呼吸病研究所，中国医科大学附一院，沈阳军区总医院，吉林大学第二医院，南京军区南京总医院，四川大学华西医院，山东省立医院，武汉同济医院,我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果,我国HAP/VAP患者病死率高,刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志. 2012,35(10): 739-746,我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果,HAP/VAP患者住院时间显著延长,余丹阳 中华医学会呼吸病分会感染学组.中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集: 31-39刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志. 2012,35(10): 1-8,我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果,注：HAP患者的平均住院时间（ 23.820.5）d，显著高于同期所有住院患者的平均住院时间（ 13.213.6）d，p0.01,HAP/VAP患者住院费用显著增加,刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志. 2012,35(10): 1-8,我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果,注：剔除了住院总费用超过100万的患者10例HAP患者总住院费用显著高于同期呼吸科住院患者平均住院费用。发生HAP后的抗菌药物治疗费用占HAP总治疗费用的41.3%。,内容提要,1、HAP 临床诊断的准确性： 诊断标准、炎症标志物：CRP、降钙素原、可溶性髓系细胞表达触发受体、脂多糖结合蛋白、IL-62、致病原与定植菌的鉴别3、多药耐药菌的快速蔓延使HAP的治疗面临前所未有的困难,HAP诊治中面临的困难与挑战：,严重细菌耐药是目前HAP治疗难点之一,多药耐药菌快速蔓延,由于定植菌存在难以鉴别致病原,佘丹阳等. 中华结核与呼吸杂志. 2012; 35(10):729-731,一、侵袭性标本采集技术结合定量培养,(1)涂片发现被吞噬细胞吞噬的胞内菌的比例=2一5；(2)涂片发现的优势菌与反复多次培养分离到的细菌符合；(3)不同时间采集的标本连续3次或3次以上分离到单一的同种细菌(纯培养)。,二、以下提示发现HAP的致病原：,细菌耐药已成为全球关注的焦点,2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1,新药数量,1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079812. /world-health-day/zh/3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112,我国整体铜绿假单胞菌的耐药率高,汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2013, 13(5): 321-330,2012年中国CHINET细菌耐药性监测铜绿假单胞菌的耐药率,Pseudomonas aeruginosa Infections,铜绿假单胞菌是院内感染重要条件致病菌,铜绿假单胞菌是HAP患者主要致病菌之一,刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志. 2012,35(10): 739-746,我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果,铜绿假单胞菌也是VAP患者主要致病菌之一,刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志. 2012,35(10): 739-746,我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果,铜绿假单胞菌毒力强大,Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa InfectionsEmerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998,释放产物： 1.蛋白酶类 2.溶血素类 3.外毒素A 4.酶S 5.绿脓素,非菌毛黏附因子,藻酸盐生物膜,鞭毛,菌毛,角膜炎,医院获得性泌尿系感染 12%,烧伤感染病死率达60%,VAP 病死率达38%-60%,肺炎 16%,铜绿假单胞菌感染的病死率高,血流感染 10%,Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998,手术伤口感染 8%,免疫抑制 死亡总数30%,AIDS死亡总数 50%,内容提要,单药针对MDR铜绿力不从心,联合用药,铜绿耐药性强,铜绿致病性强,增强抗菌活性,预防耐药,指南推荐：若考虑病原体为多重耐药致病菌， 选择抗菌药物的联合治疗,IDSA GUIDELINES. Clin Infect Dis.2010 ;51 Suppl 1:S48-53.呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南(2013). 中华内科杂志. 2013; 52(6): 1-20,多药联合治疗降低铜绿感染病死率,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,联合治疗临床疗效优于单药,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,碳青霉烯类药物为基础的联合用药是迟发或有MDR危险因素的HAP/VAP 指南推荐的治疗方案之一,IDSA GUIDELINES. Clin Infect Dis.2010 ;51 Suppl 1:S48-53.,IDSA HAP/VAP 治疗指南 2010,碳青霉烯类+氟喹诺酮类是针对铜绿假单胞菌优选联合方案,Pseudomonas aeruginosa Serious Infections: Mono or Combination Antimicrobial Therapy? Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 517-522,碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合从作用机制上里应外合抑制铜绿假单胞菌,碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合用药，杀菌同时预防耐药菌产生,Lister PD, et al. J Antimicrob Chemother.2006;57(5):999-1003.,研究介绍： 一项研究使用碳氢霉烯类联合左氧氟沙星对抗4株耐药机理明确的铜绿假单胞菌，观察杀菌效果及预防耐药的状况。,碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合用药抗耐药菌试验结果,RCT研究：联合治疗,联合治疗的理论基石,生物被膜,铜绿假单胞菌耐药机制,Pseudomonas aeruginosa a phenomenon of bacterial resistance Journal of Medical Microbiology (2009), 58, 11331148,头孢菌素酶AmpC (染色体编码) 头孢菌素耐药,-内酰胺酶 (质粒或整合子编码) 氨苄西林酶,ESBLs, 碳青霉烯酶,孔道蛋白缺失 如OprD 碳青霉烯耐药,排出泵 美罗培南,喹诺酮,青霉素,头孢菌素等耐药（或交叉耐药）,氨基糖苷酶 如乙酰转移酶 氨基糖苷耐药,抗生素靶位点、PBPs变异、 如拓扑异构酶, 喹诺酮类耐药,生物被膜的定义,Five stages of biofilm development in Pseudomonas aeruginosa. Each number in the graphic represents the number of the corresponding photomicrograph of an actual P. aeruginosa biofilmGraphic and photos by Peg Dirckx and David Davies.,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.马旅雁FEMS Immunol. Med. Microbiol. DOI：10.1111/j.1574 -695X.2012. 00934.x),细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，由下列结构共同形成的膜样结构1由胞外多糖复合物(藻酸盐alginate, Psl and Pel、脂多糖等) 鞭毛IV型菌毛AlgC是多糖合成途径中的关键节点酶，,(美国蒙大拿州立大学细胞被膜工程中心),细菌生物膜的生长和成熟,一个生物膜内的细胞通过化学信号互相进行沟通以形成微菌落并保持水通道开放与细菌的活性,这一沟通是利用化学信号进行的,在这一过程中细菌利用细胞密度依赖性调节系统，所以被称为“群体感应”,Stoodley PAnnu Rev Microbiol 2002,biofilm extracellular polymeric substances（EPS)has a defined macromolecular “honeycomb” structure .“house of the cells.” J BACTERIOLOGY, Nov. 2007, p. 7945,细菌生物膜形成后可抵御机体防御机制和抗生素攻击,铜绿形成的生物被膜,Hashiba M, et al.Otolaryngol Head Neck Surg. 1996;12(2):175,多种常见致病菌易产生生物被膜,60的致病菌均易产生生物被膜(Biofilm, BF)1铜绿假单胞菌以生物被膜形式长期存活于患者下呼吸道，有时可表现为炎症急性发作，CF感染迁延,Wozniak DJ et al. Chest. 2004;125:62s-69s.李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.Environ. Microbiol.( doi:10.1111/j.1462-2920.2012.02753.x),生物膜形成导致铜绿假单胞菌耐药性增加的假说：,(1)生物膜阻碍抗菌药物穿透基质；(2)徽环境的改变；(3)分化为耐药表型。生物膜形成可影响铜绿假单胞菌产酶的能力；生物貘形成后，抗菌药物对PA分泌Beta一内酰胺酶产生不同的影响，TEMRNA。,李钊，中华结核和呼吸杂志，2009,32（8）：613-616,PA 生物被膜可形成肺的急性和慢性感染,生物被膜形成与抗菌活性抵抗正相关,Effect of sub-inhibitory antibacterial stress on bacterial surfaceproperties and biofilm formation,Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 111 (2013) 747 754,Effect of antibacterial compounds on (a) biofilm formation by P. aeruginosa (p 0.05 at 1 mg L1 norfloxacin); (b) biofilm formation by S. aureus (p 0.05 at 1 mg L1 norfloxacin); (c) growth of P. aeruginosa (p 0.05 at 1 mg L1 norfloxacin); (d) growth of S. aureus,铜绿假单胞菌耐药机制与生物被膜的关系,胞外多糖复合物(藻酸盐)。阻止/妨碍抗生素渗入生物被膜,致细菌周围药物浓度较低,达不到有效杀菌浓度。含有较高浓度,使抗生素无法作用于菌体的降解酶,铜绿假单胞菌可免受抗菌药物的破坏,成为亚休眠状态,导致反复感染,难以治愈。铜绿假单胞菌在BF的保护下易开启突变耐药基因,更易诱导AmpC酶、B一内酰胺酶的产生，成为难以治疗的多重耐药菌株。,生物被膜,铜绿假单胞菌,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192李钊，中华结核和呼吸杂志，2009,32（8）：613-616.,铜绿假单胞菌生物被膜形成与慢性感染,当其生长条件恶劣时，Pa形成BF附着于周围的无生命物质或者机体组织 -PA发生的适应性变化。一旦形成BF，抗生素即使剂量增加数倍，仍难凑效。 -BF高度耐药细菌BF中，胞外多糖纤维或多糖一蛋白质复合体纠缠在一起并交错成立体网状（，间隙内充满了带有负电荷的藻酸盐，形成黏稠致密的黏液样物质，它们构成细菌生长的外环境，形成坚固的弥散屏障，阻碍了抗生素的渗透和弥散”。 -抗菌药物只能杀灭表层细菌,李钊，中华结核和呼吸杂志，2009,32（8）：613-616,生物被膜导致的临床危害,铜绿假单胞菌形成BF后永久性定植于肺囊性纤维化患者的肺部，由于BF的保护，即使反复使用大剂量抗菌药仍不能完全清除，导致慢性持续性感染。,呼吸道生物被膜病,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192何礼贤， . 中华结核和呼吸杂志 2012,35（10）,气管插管生物被膜与呼吸性相关性气管支气管炎（VAT）、 肺炎,铜绿假单胞菌形成BF后易黏附在气管插管的表面，继而扩散到机械通气的肺部，包含大量菌落的BF碎片脱落进入下呼吸道，成为VAP持续的病原灶VAT与VAP难鉴别，VAT VAP,the lower the initial antibiotic exposure, the higher the increase in the Antibiotic tolerance of the surviving biofilm cells.,Results indicate that the adhesive strength of the biofilm was affected by the conditions of operation, such as biofilm age, nutrient concentration, suspended cell concentration, pH, surface roughness of the substratum and fluid velocity. noted, a higher glucose concentration,45 mg/l, gave rise to a decrease in the adhesive strength. There was no significant change in the biofilm adhesive strength within the age of 1020 days and the pH range of 5.58.5.,左氧氟沙星可减少生物