基础胰岛素的临床应用

基础胰岛素的临床应用 合适的空腹目标，积极的剂量调整,内容,空腹血糖正常化是A1C达标的首要目标,基础胰岛素在血糖控制中的作用,合适的空腹目标，积极的剂量调整,中国成人糖尿病患者中，单纯及合并空腹高血糖患者达76%,杨兆军等.中华医学杂志.2003,83:2128-2131.,1994年全国糖尿病防治协作组资料库中有完整OGTT资料的15564例中国成人（25岁）中，3448例糖尿病人中单纯空腹高血糖（IFH）、单纯餐后高血糖（IPH）及同时空腹及餐后高血糖（IFH/IPH）的比例,口服药控制不佳的T2DM患者，FPG水平升高显著,1.Garber AJ, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006, 8:58-66.2. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003,26:3080-3086.3.Yang WY, et al. Current Medical Research & Opinion, 2009,.25: 2643-2654.4.Yki-Jrvinen H ,et al. Diabetes Care, 2000, 23:1130-1136. 5.Liebl A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009, 11:45-52.6. Fritsche A, et al .Ann Intern Med, 2003, 138:952-959.7.Schreiber SA, et al. Diabetes Technol Ther, 2008, 10:121-127.8. Schreiber SA, et al.Diabetes Obes Metab, 2007, 9:31-38.,血糖水平（mmol/l）,血糖控制不佳的原因,疾病进展的结果治疗手段的局限治疗理念不正确治疗方案不合理病人依从性差,第1步,一经诊断生活方式干预 + 二甲双胍,第 2步,生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素,生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a,第3步,生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素,首选: 充分验证的核心治疗,次选：尚未充分验证的治疗,生活方式干预+二甲双胍 + 吡格列酮 -无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失,生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a,生活方式干预+二甲双胍 + GLP-1激动剂b-无低血糖 -体重减轻 -恶心/呕吐,生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素,ADA/EASD共识：首选基础胰岛素，尽早降糖达标,使用口服降糖药3个月，A1C仍7%时，首选加用基础胰岛素；前两步没有针对PPG的干预治疗,空腹血糖的临床意义,空腹血糖与胰岛功能的关系空腹血糖对餐后血糖及血糖波动的影响空腹血糖对HbA1c的影响,正常人胰岛素分泌与血糖的关系,小时,进餐,进餐,进餐,25010070,基础胰岛素,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,血清胰岛素 (mU/L),进餐时胰岛素,血糖水平,血浆葡萄糖 (mg/dL),基础胰岛素：控制空腹与非进食状态下的血糖,空腹血糖是全天血糖暴露的主要贡献,餐后血糖,基础血糖增幅,空腹血糖,假定FPG是正常的(4 mmol/L)，PPG高(8 mmol/L)，FPG是全天血糖暴露主要贡献(6780%)。假定FPG高(B，C，D)，FPG贡献更大 (7591%)。,Philips P J. Aust Fam Physician. 2008;37:929-931.,FPG5.6mmol/l时, 人体细胞数量明显减少,Butler PC, et al. Diabetes Care 2006, 29:717-718.,目的：研究人体细胞数量与FPG关系。方法：对57名生前有血糖记录的肥胖者(31名非糖尿病,19名IFG,7名未用降糖药的糖尿病)进行尸检，取胰腺组织行胰岛素免疫组化。以细胞体积代表细胞量。 细胞量和FPG关系用非线性回归分析。,中国的研究：FPG5.6 mmol/l时，胰岛素分泌减少，细胞功能下降,Pang Can, et al. Chin Med J, 2008, 121:2119-2123.,入选1192名上海门诊患者和社区居民，包括血糖正常者和糖尿病患者分别以早期胰岛素分泌指数，胰岛素曲线下面积，稳态模型评估来评价早相胰岛素分泌，总胰岛素分泌和胰岛素抵抗；以多元回归分析评价胰岛功能变化,FBG 5.6mmol/L,空腹血糖达正常值的上限时1相分泌受损,细胞功能随空腹血糖升高而降低当空腹血糖达5.0- 5.4mmol/L，1相分泌受损,I. F. Godsland, et al. Diabetologia 2004; 47: 11571166.,空腹血糖(mmol/l),IVGTT第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3),20,25,15,10,5,0,7.0mmol/l时, 明显减弱；FPG9.0mmol/l时, 消失,李延兵等。中华医学杂志 2006, 86:2537-2541,A:FPG6.1mmol/l(n=48)B:7.0mmol/lFPG9.0mmol/l(n=125)C:9.0mmol/lFPG11.1mmol/l(n=130)D:FPG11.1mmol/l(n=97),352例新诊断T2DM在饮食平衡（37天）后，空腹10-12h，行静脉葡萄糖耐量试验。评价胰岛素曲线下面积（AUC)，急性分泌时相(AIR)，稳态模型细胞功能指数和胰岛素抵抗指数。,空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅,总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义 （r0.71，P5.6mmol/L作为高血糖标准计算。,FPG与PPG对A1C贡献比例(%）,即使在A1C接近7的时候，基础胰岛素仍然可以使A1C进一步改善！,在亚洲人群中的研究同样显示: 空腹高血糖对A1C的贡献，随A1C升高而增加,空腹高血糖对A1C的贡献呈线性相关,Kikuchi K et al, Endocrine Journal, 57 (3): 259-266, 2010,随着A1C升高，餐后高血糖对A1C的贡献没有线性相关性,日本患者血糖谱分析,FBG面积（mghr/dL）,PBG面积（mghr/dL）,在亚洲人群中的研究同样显示: 空腹高血糖对A1C的贡献，随A1C升高而增加,Kikuchi K et al, Endocrine Journal, 57 (3): 259-266, 2010,日本患者血糖谱分析,医师为T2DM患者设定的FPG目标与A1C达标密切相关,Belfiglio M ,et al. Diabetes Care 2001, 24:423-429,目的：调查医师对T2DM患者强化血糖控制的目标FPG与最终达到HbA1c间的关系方法：通过临床医师样本问卷来评估并收集临床数据。纳入意大利456名医师，3297名患者。,Yki-jarvinen H et al. Diabetologia.2006;49:442-51,LANMET研究：实现A1C7%, 控制空腹血糖100mg/dl至关重要,开放、平行、多中心研究，比较甘精或NPH+二甲双胍治疗9个月的HbA1c、每日血糖情况。110名仅用OADs治疗血糖控制不佳的患者(HbA1c 8.0%）随机分为两组，治疗36周,HbA1c(%)=4.78 0.49+0.40 0.082FPG(mmol/L),内容,空腹血糖正常化是A1C达标的首要目标,基础胰岛素在血糖控制中的作用,合适的空腹目标，积极的剂量调整,T2DM中甘精胰岛素的12项研究合并分析，尽早基础起始，更多A1C达标,达到A1C7%的患者百分比,按基线时A1C水平 (%)分组,75%,63%,56%,47%,34%,0,20,60,70,80,8.0,8.0-8.4,8.5-8.9,9.0-9.4,9.5,10,30,50,40,Zhou R, et al. EASD 2009.,基线A1C水平可预测在24周时达到A1C7目标的患者比例,甘精胰岛素治疗后6-12周的FPG可预测24-48周HbA1c7.0%是否达标,为了解早期空腹血糖是否能预测进一步治疗的需要，分析7个研究中1036名患者数据（56为男性；81为白种人） 。年龄5610岁，糖尿病病史8.45.9年，基线A1c8.81.0。口服药控制不佳的T2DM加用甘精胰岛素，运用治疗达标方法，控制A1c7.0。,Karl DM, et al. 2010 ADA 2142-PO.,3个治疗阶段不同空腹血糖患者24周A1C 7.0% 的比例,治疗6/8周和12周，FBG160mg/dl（8.9mmol/L）的患者，24/28周不太可能达到A1c 7 %,Treat-To-Target研究：基础起始，有效降低FPG，实现A1C达标,空腹血糖（FPG）糖化血红蛋白（HbA1C）,FPGmg/dl,Rosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520,57% HbA1c 7%,为了使A1C达标，需要按照既定调整方案不断地调整胰岛素剂量,756名未用过胰岛素T2DM，HbA1c7.5%10% OADs+睡前注射甘精胰岛素或NPH治疗6个月，目标FBG 5.5mmol/L,甘精胰岛素各种低血糖的发生显著低于NPH甘精胰岛素低血糖风险下降约21% - 48%,Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.,甘精胰岛素平稳无峰，低血糖事件更少,21%,P0.02,P0.002,Treat-to-Target Trial,24-week multicenter trial, 756 overweight men and women,血糖3.1mmol/L,英国THIN数据库分析,基础胰岛素治疗后，低血糖事件发生危险：甘精胰岛素组患者：治疗后低血糖风险较治疗前显著降低达30%甘精胰岛素较地特胰岛素显著降低达25%,Schreiber SA. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10 (Suppl. 2), 2008, 24-34.,英国THIN数据库分析了接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗的胰岛素初治患者，比较两者的低血糖事件发生风险。,甘精胰岛素平稳无峰，低血糖事件更少,25%,P=NS,P0.05,A total of 3236 people,更好的模拟生理基础胰岛素分泌，真正作用24小时，平稳无峰的基础胰岛素类似物,Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.Francesca Porcellati, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 2447-2452.,在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD,甘精胰岛素更符合指南推荐的理想基础胰岛素,在24名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲、交叉研究，患者分别接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗两周后，进行24小时正葡萄糖钳夹试验比较两者的PK/PD。,2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗 基础胰岛素是口服药物失效时“口服药+胰岛素治疗”的选择 理想的基础胰岛素的作用应该覆盖全天24小时无明显峰值避免空腹和餐前低血糖,2010中国2型糖尿病防治指南关于基础胰岛素推荐,中华医学会糖尿病分会. 中国2型糖尿病防治指南(2007版),指南推荐的理想基础胰岛素,内容,空腹血糖正常化是A1C达标的首要目标,基础胰岛素在血糖控制中的作用,合适的空腹目标，积极的剂量调整,2011COMPASS研究：胰岛素治疗后HbA1c达标率仍不理想,2011 CDS 全国学术年会,2011COMPASS研究： 一项国内多中心、前瞻性大型研究，纳入3000例 T2DM患者，评估胰岛素 治疗的现状 胰岛素治疗平均HbA1c为8.53%,2011FINE亚洲登记研究: 平均剂量偏低导致达标率不理想,2011FINE亚洲登记研究11个国家2679例OAD治疗血糖控制不佳（HbA1c8%）的T2DM患者起始基础胰岛素治疗甘精胰岛素（2196例），少量NPH和地特胰岛素总体达标率33.7%,Journal of Diabetes 3 (2011) 208216,平均剂量偏低，未积极剂量调整,Journal of Diabetes 3 (2011) 208216,中国Target研究：甘精胰岛素剂量调整后疗效更佳,中国为期24周的多中心、随机、开放、平行组对照的IV期研究纳入387例SU或二甲双胍控制不佳的T2DM患者，随机分配至加用甘精胰岛素组或继续调整口服降糖药组，比较两组的疗效及安全性,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,多项研究证实：尽早启用和积极调整甘精胰岛素有效使A1C达标,1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:30806.2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:44251.3. Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 326-OR.4. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.5. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:5549.6. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 2007; 30:1364-1369 7. Standl E. et al. Horm Metab Res 2006; 38: 172-1778. Gerstein H, et al. Diabetic Medicine 2006; 23: 736742,HbA1c (%),APOLLO3,LAPTOP4,Triple Therapy5,LANMET2,1098765,Treat-To-Target1,INITIATE6,8.80,8.61,6.96,40097,8.6,6.96,INSIGHT8,在T2DM的治疗达标研究中获得一致性的结果，有效降低A1C达1.6-2.6%,NPH,NPH,Lispro,Premix,ROS,GLA,GLA,OHA,甘精胰岛素联合二甲双胍治疗，较NPH联合二甲双胍更能明显降低午餐和晚餐后完整胰岛素原（IP)的释放，减少细胞的负荷，24小时持久保护细胞功能。,1. Diabetes Obesity and Metabolism. 2010; 12: 437-441.2. Pfutzner A, Pfutzner AH, Larbig M, Forst T. Diabetes Technol Ther 2004; 6: 405-412.3. Pfutzner A, Kann PH, Pfutzner AH et al. Clin Lab 2004; 50: 567-573.4. Haffner SM, Bowsher RR, Mykkanen L et al. Diabetes 1994; 43: 1490-1493.,尽早启用甘精胰岛素 ，24小时持久保护细胞功能,研究设计：28例二甲双胍+磺脲类治疗的2型糖尿病患者，随机分为两组，分别在睡前注射甘精胰岛素和NPH，两组均同时加服1000mg二甲双胍，每日2次。3个月的胰岛素治疗后，进行访视，在一天三次标准饮食的情况下，测量餐前餐后血糖，总胰岛素，完整的胰岛素原(IP)的水平,午餐后,甘精胰岛素组,NPH组,如何利用好基础胰岛素使更多患者达标？,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.,2009年美国糖尿病学会及欧洲糖尿病研究协会关于2型糖尿病高血糖处理流程的共识指出：,Insulin：The oldest of the currently available medications and, therefore, the treatment with which we have the most clinical experience.Most effective at lowering glycemia. 更有效地降糖Insulin can, when used in adequate doses, decrease any level of elevated A1C to, or close to, the therapeutic goal. 胰岛素，当使用到合适的剂量时，可以将任何水平的糖化血红蛋白降到或接近治疗目标U