华法林的临床应用

华法林的临床应用,北京大学人民医院 心脏中心孙艺红,1,主要内容,一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用,2,一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用,主要内容,3,口服,静脉,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Weitz & Bates. J Thromb Haemost 2005,华法林,直接凝血酶抑制剂,普通肝素/低分子肝素,抗凝血酶,抗凝治疗药物,4,“住手！我能再试试华法林吗？”,华法林曾经的“毒药”,5,凝血因子 ,药理作用机制,活性 结合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感2.K-reductase -warfarin 相对抵抗,蛋白S 蛋白C,6,药物代谢动力学,华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高口服90分钟后达血药浓度峰值半衰期36-42小时与血浆蛋白结合（主要是白蛋白）华法林的量效关系受遗传和环境因素影响,7,主要内容,一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用,8,肝脏,保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮,西咪替丁奥美拉唑胺碘酮,巴比土酸盐利福平卡马西平,饮酒,基因,P450 CYP2C9,叶绿醌,中草药,9,与华法林相互作用的食物和药物,10,华法林的个体差异,基因多态性已经商品化的CYP2C9和 VKORC1药物和食物不是禁忌证需要调整剂量和加强监测,11,主要内容,一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用,12,初始剂量,首次给药后2-7天出现抗凝作用建议中国人的初始剂量为1-3mg不建议给负荷剂量不需要迅速抗凝时，小剂量开始逐渐调整通常在2-4周达到目标范围下列情况初始剂量应该适当降低门诊使用，监测不方便老年和具有出血危险患者,13,治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20%，调整剂量后注意加强监测。,剂量调整,14,患者长期服用华法林（3mg/天），剂量和INR稳定（每月一次），目标INR为2.0-3.0。最近3次连续测定的INR为2.1 1.8 2.5是否需要调整剂量？,华法林的剂量调整,15,患者初始华法林剂量为1.5mg/天，用药1周后测定INR为1.5，计划增加剂量为原剂量的20% ，如何给药？,华法林的剂量调整,16,患者初始华法林剂量为1.5mg/天，用药1周后测定INR为1.5，计划增加剂量为原剂量的20%，如何给药？计算周剂量原剂量（10.5mg/周） 新剂量（15mg/周）隔日1.5mg隔日给予3mg,华法林的剂量调整,17,主要内容,一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用,18,抗凝强度的监测,INR = 病人PT值（积）/正常PT均值（积） ISI经过ISI校正后，不同实验室的结果可比ISI代表当地实验室凝血活酶的国际敏感指数，ISI反应了某一凝血活酶对维生素K依赖蛋白凝血因子降低的反应性。反应越高，ISI越低。,19,INR最佳范围,INR,临床事件,抗凝,出血,药物,药物,2.0 to 3.0,治疗窗,20,ACCP华法林治疗和管理指南,华法林的监测频率,21,华法林严重出血的发生率,平均 每年1.2%,严重出血发生率（%每年）,22,接受华法林治疗的房颤病人发生严重出血的危险因素：HEMORR2HAGES,Am Heart J 2006;151:713-719,肝、肾疾病 1酒精滥用1恶性肿瘤1老年1血小板计数减少1再次出血危险2高血压1贫血1遗传因素-额外的跌倒危险1中风1,23,HAS-BLED出血风险积分,24,华法林的禁忌证,下列情况下暂不宜应用华法林治疗： 围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤 明显肝肾功能损害中重度高血压（血压160/100 mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病,25,如何处理出血？,较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点 可根据化验结果减少华法林用量1/4-1/ 8。明显出血：如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天。严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出血，必须停药并立即静注维生素K1，待出血停止后观察，在选择时机重新抗凝。危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。,26,INR异常升高的处理建议,27,抗凝治疗的管理,抗凝门诊 1患者手提式自我监测仪 2,3计算机辅助 4,5提高抗凝治疗质量减少出血,1 Arch Intern Med 1998;158:1641-72 Thromb Haemost 2000;839:661-53 Lancet 2000;356:97-1024 Lancet 1998;352:1505-95 Thromb Haemost 2000;83:849-52,28,抗凝门诊 vs 家庭医生,Wilson JA . CMAJ 2003:293,29,主要内容,一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用,30,长期口服抗凝治疗的心血管疾病,心房颤动 人工心脏瓣膜置换 心室附壁血栓 深静脉血栓 肺栓塞 其他,31,静脉血栓和心腔内血栓的机制相似,动脉血栓,静脉血栓,血流速快,血流速慢,32,如何预防房颤相关的卒中？,有效治疗心律失常药物治疗控制心室率或节律控制电复律射频消融或外科迷宫手术抗栓治疗预防心腔内血栓形成抗凝药物：华法林，肝素抗血小板药物：阿司匹林，氯吡格雷治疗卒中的危险因素高血压和糖尿病,33,华法林预防房颤卒中的研究,荟萃分析显示与安慰剂比较，卒中危险下降64% 与阿司匹林比较，卒中危险下降38%与双重抗血小板治疗的研究提示卒中危险下降72% 严重出血风险相似在高龄老年人的研究提示 与阿司匹林比较，卒中危险下降54% 与阿司匹林比较， 严重出血风险没有增加,34,根据CHADS2 评分选择抗栓治疗,充血性心力衰竭左心室功能障碍 （CHF/LV dysfunction） +1高血压（Hypertension） +1年龄75 years（Age ） +2糖尿病 （Diabetes mellitus） +1既往卒中/TIA/外周动脉栓塞（Prior Stroke/TIA/TE） +2,Camm et al. 2010,35,2% 华法林,60% 无抗凝,阿司匹林38%,中国心房颤动抗栓治疗现状,胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-260,9.64%华法林,90.36% 非抗凝,人群流调 住院病人,36,静脉血栓栓塞的预防和治疗,高危住院病人的预防性抗凝骨科等高危外科手术内科危重病人DVT/PE长期治疗,37,VTE预防急性期首选肝素（UFH/LMWH/a抑制剂）；需要重叠高危患者（THR或TKA、脊髓损伤）术后患者需延长预防时间者，可以采用VKA（ INR目标值2.5；INR范围2.0-3.0 ）。VTE长期治疗首选调整剂量使INR维持在2.5（2.03.0）接受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险获益。建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平。,静脉血栓栓塞的预防和治疗,38,VTE长期抗凝治疗策略,可逆性VTE首发,首次特发性VTE,癌症患者VTE,3个月 6个月 12个月 长期,*可能需要长期治疗,VTE复发,具有血栓倾向,39,D-二聚体预测VTE复发,Eichinger, JAMA 2003, 290: 1071-4.,40,人工心脏瓣膜,多数机械瓣膜 INR 2.53.5 生物瓣 INR 2.03.0 主动脉瓣二叶式机械瓣 INR 2.03.0,瓣膜类型,ESC,第一代 INR 3.04.5,第二代 二尖瓣 INR 3.03.5 主动脉瓣 INR 2.53.0,ACCP,41,主要内容,一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用,42,ACCP指南建议：应用任何抗凝药物前，均应该经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血并评价缺血的范围。对梗塞面积大，临床症状恶化，不明原因头痛，常规复查头部CT。 没有颅内出血并且梗塞范围较小的房颤患者，只要患者血压正常，可以应用华法林，并使INR维持在2-3。一般2周后可以考虑给药。,卒中急性期何时开始华法林？,43,围手术期抗凝,肝素 15000U bid 低分子肝素100U/kg 术前24小时停用 静脉滴注（1300U/h）至术前5小时停用,术前 术后*,术后12小时同时给予肝素与华法林持续45天直至INR达标,*术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间。对牙科操作，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。,术前45天停用华法林使INR1.31.5,维持剂量华法林低剂量肝素（5000U）/低分子肝素皮下,肝素 5000U低分子肝素皮下注射每日两次,高危中危低危,44,妊娠期间的抗凝,肝素/低分子肝素,早期* 中期 晚期 38周,华法林,华法林,肝素/低分子肝素分娩前12小时停用，后与华法林重叠使用4-5天,*胚胎病 中枢神经系统病变和出血,肝素/低分子肝素,45,急性冠脉综合征或植入支架的患者，同时需要口服抗凝药物阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+华法林氯吡格雷+华法林华法林,冠心病伴房颤的抗凝,46,严重出血 脑卒中,支架内血栓 心肌梗死,47,冠心病伴房颤的抗凝,48,新型抗凝药物,TFPI (tifacogin),FondaparinuxIdraparinux,利伐沙班LY517717YM150DU-176b,Ximelagatran达吡加群,口服,静脉,DX-9065a,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123),TTP889,49,华法林,ApixabanDabigatranRivaroxaban,新型抗凝药物,费用瓣膜病特异性拮抗剂肾功能不全合并用药和药物转换,50,结 论,华法林通过抑制凝血因子的活化发挥抗凝作用小剂量起始，逐渐增加剂量规律监测INR保证抗凝治疗有效且安全抗凝治疗同时应避免出血并发症华法林是血栓栓塞性疾病长期治疗的首选新型口服抗凝药物可以部分替代华法林,51,华