巨噬细胞多样性促进肿瘤发展和转移

Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis,巨噬细胞的多样性促进肿瘤发展和转移,什么是巨噬细胞？,骨髓单核系干细胞,分化,不成熟的单核细胞,通过血液到达固定组织,驻留型巨噬细胞（Macrophages）,在局部微环境下,获得特殊表现型特征,分化过程,3,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨 噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞,通常我们认为巨噬细胞（Macrophages）能够吞没、破坏受损伤组织，有助于启动康复过程。在损伤位点发挥关键作用。,1、吞噬杀伤作用。吞噬杀伤多种微生物， 清除体内衰老损伤细胞。,2、呈递抗原，启动免疫应答。,4、抗肿瘤。杀伤肿瘤细胞。,3、免疫调节。分泌多种免疫因子。,虽然最初的假说认为，巨噬细胞参与抗肿瘤免疫。 但是，越来越多的临床和实验数据表明，大多数情况下，肿瘤相关巨噬细胞（TAM） 增强肿瘤的恶性进展。为什么TAM有如此极端的性质？,巨噬细胞（TAM）有显著的表现异质性,换句话说 TAM在不同的微环境下表现出不同的表现型。,活化的M1型巨噬细胞,选择性活化的M2型巨噬细胞,杀伤肿瘤,促进肿瘤发展,Th1(T辅助细胞) 产生：细胞因子如干扰素和肿瘤坏死因子,Th2（T辅助细胞） 产生：IL-4，IL-6，IL-13等,M1型巨噬细胞,M2型巨噬细胞,诱导,巨噬细胞（TAM）由几个不同的但共享这两种类型的功能种群组成,巨噬细胞&癌症,临床研究给出了巨噬细胞促进肿瘤发生的强烈证明。 巨噬细胞（TAM）的密度与患者预后性差有关。 同理，丰富的巨噬细胞转录也会导致预后性差，存活率低。,CSF-1粒细胞-巨噬细胞-CSFIL-3趋化因子（如CCL-2）,调节巨噬细胞分化、生长、趋化,因此,CSF-1 过分表达 CCL-2过度表达,乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等预后差。乳腺癌、大肠癌、甲状腺癌不良预后。,导致,而且，在一些情况下，不仅巨噬细胞表达这些生长因子、趋化因子的受体，肿瘤细胞也表达这些生长因子、趋化因子的受体。这将导致恶性表型的增加！,虽然实验和临床数据很大程度上支持以上结论，即巨噬细胞促进恶性肿瘤。,但是，也有实验证明某些部位，例如骨髓中，巨噬细胞是抑制肿瘤细胞的。而且，相关文献也表明巨噬细胞（TAM）在前列腺癌、肺癌、脑肿瘤中作用尚有争议。,炎症诱导的诱变,肿瘤细胞,上皮细胞,粒细胞,巨噬细胞,细胞毒性T细胞,自发或遗传突变,基底膜,NO诱导血管扩张以及血流量增加,上皮内瘤变,巨噬细胞,单核细胞被血液中趋化因子召集，如CSF-1,CCL-2.这些单核细胞在肿瘤中发展成为巨噬细胞（TAM）,早期癌症,血管内皮生长因子,入侵的肿瘤细胞,巨噬细胞（TAM）提供VEGF和其他血管生成分子，导致血管生成（如图所示）.而且生长因子和蛋白酶促进肿瘤细胞从制约基底膜上逃逸。,巨噬细胞抑制对入侵肿瘤细胞的细胞毒性T细胞的反应（一种免疫应答反应）,晚期癌症,坏死区域（低氧）,触发运动性侵袭性,周细胞,成纤维细胞,表皮生长因子,T辅助细胞,入侵的微环境,由上图可见,巨噬细胞和入侵性肿瘤细胞都表达 CXCR4（CXCL12的受体）。CXCL12触发两者运动侵袭性。在CSF-1诱导下巨噬细胞（TAM）产生EGF（表皮生长因子）诱导促进肿瘤细胞迁移侵袭相关基因表达上调，增强肿瘤细胞定向移动能力和侵袭活动。,癌症中巨噬细胞的启动和促进,人们日益认识到炎症是许多癌症的根本原因。有许多直接因果关系的实验证明。,IL-10借助STAT3发挥抗炎特性,巨噬细胞TNF、IL-6表达丰富,当STAT3（一个转录因子）在髓系细胞消融，引起炎症，而且导致慢性结肠炎和侵入性结肠炎。,髓系细胞的炎症状态被工作相互对立的转录因子NFB和STAT3控制,在于癌症发生相关的炎症反映中， NFB信号发出是炎症表现型必不可少的。,而IB激酶的消融可抑制上述活动，从而降低炎症反应和抑制肿瘤发展。,活化的NF-B在炎症反应中促进正常细胞恶性转换,总之，许多实验数据都强烈支持炎症在癌症的发生和促进中的作用。巨噬细胞是炎症诱导癌症的关键细胞。,在原发肿瘤中的巨噬细胞功能,实验证明，在乳腺癌中，大量巨噬细胞被召集到良性肿瘤中，促进了其恶性发展。 在人类子宫内膜癌也有类似模式。当肿瘤进展为恶性时，巨噬细胞的表型就会从“炎症”式类型转变为能在发展中促进组织形成的类似巨噬细胞,肿瘤的侵袭和迁移,肿瘤细胞迁移和入侵需要巨噬细胞，他是打开肿瘤细胞逃脱门的钥匙。,产生CSF-1，刺激巨噬细胞,受CSF-1刺激，产生表皮生长因子，促进肿瘤细胞迁移,巨噬细胞对血管提供诱人的信号，导致肿瘤细胞迁移下来的胶原纤维走向血管，肿瘤细胞进入血管在巨噬细胞的帮助下逃脱。 巨噬细胞对肿瘤的侵袭和迁移无疑发挥了重要作用。,血管生成,在大多数肿瘤血管密度从良性到恶性过度是一个显著地增强。巨噬细胞是这个过程的主要贡献者。而且在肿瘤进展到晚期阶段，巨噬细胞在血管重塑中发挥重要作用。,血管为肿瘤提供养分，也是肿瘤扩散的途径之一。,由于肿瘤快速生长，现有血管不能为之提供足够养分，造成肿瘤内部低氧环境。这是血管生成的主要驱动力。巨噬细胞聚集着缺氧的肿瘤领域体，特别是坏死组织。巨噬细胞产生血管内皮生长因子（VEGF）。当其过度表达，促进大量血管生成，也加速过渡到恶性肿瘤。,巨噬细胞不仅产生VEGF,也通过产生MMP9（血管生成调节酶）促使周边额外部位产生释放血管内皮生长因子，促进血管生成。而且血管内皮生长因子（VEGF）的刺激不仅促使血管生成，也同时侵润血管肿瘤细胞。,巨噬细胞的迁移部位,迁移不仅需要释放细胞，而且需要通过血管或淋巴管到达一个细胞可以溢出的地方，然后生长发展。但这个转移过程是非常低效的。在人类中，每天可以有成千上万的循环细胞被肿瘤释放，但只有少数成功转移。大多数细胞的命运都走向了死亡。,而在迁移部位，巨噬细胞对肿瘤细胞的到来准备目标组织。这个目标组织成为未转移微环境。而在肿瘤准备转移部位，巨噬细胞产生生长因子和蛋白酶，