POEMS综合征的诊断与治疗

POEMS 综合征,定 义,POEMS综合征是一组以多发性感觉运动性周围神经病为主要表现，常伴有多系统损害及与浆细胞异常有关的临床症候群。,定 义,1980年，国外学者将该病的5种主要表现的第一个字母合并称为POEMS综合征：P：(Polyneuropathy)多发性周围神经病 O：(Organomegaly)脏器肿大 E：(Endocrinopathy)内分泌病M：( Monoclonal gammopathy) 单克隆球蛋白病S： (Skin change)皮肤改变,发病机制,目前还不十分明确一般认为本病属于自身免疫性疾病，其发病基础是浆细胞瘤，可伴发多发性骨髓瘤、孤立性浆细胞病、巨球蛋白血症及良性丙种球蛋白血病等。目前多项研究发现POEMS综合征可能与：1）前炎症性细胞因子(pro-inflammatory cytokines)2）血管内皮生长因子(VEGF)3）基质金属蛋白酶(MMP) 4）人类疱疹病毒型(HHV-8),发病机制,一、前炎症性细胞因子1、TNF-a水平长期升高可导致：炎性脱髓鞘神经病变肝脾肿大 内分泌失调(包括低睾丸酮血症、促性腺激素反应性释放、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能低下和高泌乳素血症)皮肤改变(如多毛、杵状指)其他临床表现(如水肿、伴有体重减轻的脂肪酶抑制、高甘油三酯血症和腹泻),发病机制,一、前炎症性细胞因子2、IL-1水平升高可以作用于中枢神经系统，引起厌食和棕色脂肪组织交感神经的激活，导致恶病质；可以激活阿片促黑激素皮质素原基因，导致皮肤色素沉着。,发病机制,二、血管内皮生长因子（VEGF）1、来源：由肿瘤细胞分泌由慢性炎性损害中的浆细胞和巨噬细胞分泌由肿大的淋巴结分泌由循环和骨中的浆细胞增殖所致,发病机制,二、血管内皮生长因子（VEGF）2、作用：导致脏器肿大：通常是肝、脾和淋巴结。导致皮肤增厚：VEGF是真皮微血管内皮细胞促有丝分裂因子。,发病机制,三、基质金属蛋白酶(MMP)：参与各种免疫介导的脱髓鞘神经病变：降解神经系统血管基底膜的主要成分：胶原；降解髓鞘基本蛋白，即外周神经系统基本的髓鞘成分。四、人类疱疹病毒型(HHV-8)（尚存在争议）,临床表现,男性发病多于女性，男女之比为2:l至3:l。发病年龄多见于40-60岁。临床主要表现为多系统损害。,临床表现,P （多发性周围神经病）：为本病最常见的症状，见于所有患者(100)。临床类似于慢性格林-巴利综合征。特点是从足端开始，逐渐向近端发展，表现为双下肢对称性的麻木感、感觉异常、无力、发凉，可伴疼痛。 运动障碍在感觉症状之后出现。颅神经损害主要表现为视乳头水肿。肌电图：常显示神经传导速度降低或阻滞，远端潜伏期显著延长，肌肉动作电位进行性延长，远端纤颤电位。神经活检：可发现轴突变性和原发性脱髓鞘。,临床表现,O （脏器肿大）：主要表现为肝（2482）、脾（2137）、淋巴结肿大（4265）。肝肿大和某些病例脾肿大组织学正常，肝功多正常。淋巴结肿大患者病理常显示血管滤泡性增殖，60表现为Castleman病。肾肿大也有描述，病理检查示微血管病性肾小球病变。偶见心脏增大和心肌病变。,临床表现,E （内分泌病）：常见的内分泌改变是性腺功能减退、糖耐量低减(2848)和甲状腺功能低下(10l8)。阳痿(6778)、男子乳房发育(6870) 、闭经(68100)，可能与雌激素水平升高、睾酮降低、泌乳素水平升高有关。糖尿病、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能低下和阿狄森病也有报道。,临床表现,M （单克隆球蛋白病及骨损害）：绝大多数患者可检测到M-蛋白(87100)，少数患者在随访中发现。M蛋白在血中值较低，如果检测前未作免疫固定，在血清蛋白电泳中约有近13的患者检测不出M蛋白。绝大多数患者有骨损害，而绝大多数骨损害是骨硬化性骨损害(5482)。 骨质硬化患者病变部位活检可发现无性系浆细胞，可出现反应性骨髓增生。,临床表现,S （皮肤改变）：皮肤损害见于5898的患者，最常见的皮肤改变是局灶性或全身性色素过度沉着 (9398)。皮肤增厚(7785)有时与硬皮病相似。多毛(7881)偶尔是全身的，但通常局限于四肢、胸部和面部。 也可表现有多汗、杵状指、雷诺现象、白甲等。,临床表现,其它临床表现患者还可以表现为发热(4870)、胸水(2440)、腹水(1168)、外周水肿(2992)、视乳头水肿(3768)及肺动脉高压、肾脏病变、心肌缺血和动脉闭塞。,诊断标准,诊断标准,国内诊断标准 ： 慢性进行性多发性周围神经病变； 脏器肿大； 内分泌障碍； 异常球蛋白血症； 皮肤改变，如色素沉着、皮肤增厚等； 水肿、胸腹腔积液； 视乳头水肿、脑脊液蛋白细胞分离现象，低热、多汗。 包括和在内的两条或两条以上者可诊断为POEMS综合征，其中具备前5条者为完全型POEMS综合征，而其预后往往较差。第条作为诊断参考。,诊 断,诊断本病应注意：观察周围神经损害，勿忽视颅神经的检查。在注重肝、脾和淋巴结的检查时还应观察心、肾等脏器的变化。内分泌病变以性腺机能减退最常见。所有的浆膜腔都有渗出现象，应注意对心包，胆囊和阴囊的检查。M-蛋白阴性不能排除本病的诊断，所有病人都应努力寻求单克隆浆细胞增生的依据。由于病变多呈灶性分布，所以应该反复骨髓穿刺，最好在X线、核素扫描提示骨破坏的地方进行穿刺活检。还可通过多部位(骨髓、淋巴结、肾脏穿刺活检)组织免疫组化染色来确定。,鉴别诊断,多发性骨髓瘤：首发症状是骨部疼痛，而非多发性周围神经病； 其发病年龄较POEMS综合征晚； 肝、脾肿大常见，但周围淋巴结肿大较后者少；血沉增快，血钙增高；M蛋白、尿本-周蛋白出现的频率明显高于POEMS综合征； X线普遍显示骨质疏松、多发性溶骨性破坏，骨硬化少见；并肾脏损害多见，可有淀粉样变； 内分泌改变较POEMS综合征少，骨髓穿刺浆细胞明显增高。,鉴别诊断,慢性格林-巴利综合征 ：主要表现为多发性周围神经病变及脑脊液蛋白的增高； 一般不出现皮肤损害及内分泌功能障碍； 无骨骼损害及M蛋白、浆细胞浸润等。,鉴别诊断,结缔组织病： 也可出现多系统损害，但其肌肉损害多为肌源性；血清蛋白电泳不出现M蛋白；血中可测出自身抗体；但有报告硬皮病或SLE与POEMS综合征同时存在。,鉴别诊断,Addisions病 ：也可出现色素沉着，但以暴露部位及关节伸曲面、 皱纹等多受摩擦部位为主，颜色可深浅不等；也可有疲乏无力，但不伴多发性周围神经病变；低钠血症、高钾血症、低血糖；无骨骼损害及M蛋白、浆细胞浸润等。血尿皮质醇、ACTH兴奋实验及肾上腺影像学检查可鉴别。 但部分POEMS综合征可合并Addisions病,治 疗,以烷化剂为基础的化疗：有报道环磷酰胺单独或者联合强的松治疗可以使40的患者获得临床缓解。马法兰(左旋苯丙氨酸氮芥)是治疗浆细胞疾病中最有效的药物之一。国外报道，马法兰强的松治疗1652个月是安全有效的，约对40的POEMS综合征患者有效。,治 疗,皮质激素：没有前瞻性的研究支持皮质激素对于POEMS综合征的效果。但有个案报告和个人经验认为皮质激素是有效的，至少15的患者单独使用皮质激素后临床症状改善，另外有7的患者疾病得到控制。国外推荐泼尼松剂量是3060mgd，但停药和减量后易复发。,治 疗,其它治疗：对有孤立的骨髓灶应行手术切除、放疗及化疗；血浆置换和免疫球蛋白治疗对 POEMS综合征的疗效不确切；近年来报道自体外周血造血干细胞移植治疗对POEMS综合征有效。患者全身症状缓解，神经功能亦有明显改善，但尚无远期疗效和大样本病例观察。支持对症治疗,治 疗,中医治疗：可归属于中医学痿证、水肿或虚劳等范畴；中医学者认为本症其本为虚 (气虚、血虚、阳虚)而有血瘀水停之标实；多以益气温阳、利水化瘀或温肾健脾活血化瘀为则。,预 后,平均存活时间33个月（2.75年），5年存活率约60。个别患者存活156个月（13年）。有研究表明，杵状指和水肿、积液或腹水对患者的预后有一定的影响：伴有杵状指的患