病毒性肝炎0

病毒性肝炎,泉州医学高等专科学校 柯邵鹏 泉州市第一医院感染科,第一部分 概述,病毒性肝炎是我国法定乙类传染病。目前在我国各类传染病中发病率最高，流最广，危害极大。国内有近7.18%的人口感染乙型肝炎病毒，感染者逾1.2亿，其中乙型肝炎患者近3千万，每年有近30万人死于肝炎或肝癌。,肝炎，顾名思义，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 病因：感染性-病毒性（肝炎病毒及非肝炎病 毒）、感染中毒性肝炎 非感染性-酒精性肝病、脂肪肝、药物性 肝炎、自身免疫性肝炎、遗传 代谢性疾病、工业化学物中毒、 其他（如妊娠剧吐及肝内胆汁淤积症）,病毒性肝炎特指由嗜肝病毒引起的肝炎。 目前已知的肝炎病毒有五种：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）。尚有约10%的肝炎病人无法确定其病原。近年来新发现了一些所谓的新型肝炎病毒，如庚型肝炎病毒（HGV或GBV-C）和TT病毒（TTV），2000年意大利学者报告了一种新病毒(SENV) 均需进一步探讨。,第二部分 流行病学,传染源,甲肝、戊肝：病人和隐性感染者乙肝、丙肝、丁肝：急性、慢性病人和病原携带者,传播途径,甲肝、戊肝：粪口传播(方式可通过水或食物：其中甲肝侧重食物、戊肝侧重水)乙肝、丙肝、丁肝：血液(输血后肝炎指丙肝)、密切接触、母婴传播,易感人群,甲肝：学龄前儿童乙肝：婴幼儿丙肝：需多次输血者丁肝：HBV感染者戊肝：青壮年,流行病学特征,季节性：甲肝(秋冬)、戊肝(夏秋)年龄：同上流行强度：甲肝、戊肝可以暴发,第三部分 病机、病理、病理生理,HBV感染自然史Child-Pugh如何评分？Knodell HAI评分？,病机：尚未完全清楚，考虑乙肝可能与病毒的直接作用及免疫损伤有关。 病理：介绍急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎 病理生理：介绍黄疸、肝性脑病、肝肾综合征、出血,第四部分 临床表现,临床表现及临床分型,各种肝炎临床表现：乏力、消化道症状、部分病人有黄疸临床分型：急性肝炎（黄疸型及无黄疸型）、慢性肝炎（轻、中、重度）、重型肝炎（肝功能衰竭）、淤胆型肝炎、肝炎后肝硬化 注：肝功能衰竭分为：急性、亚急性、慢加急性、慢性，除急性外还提到分早中晚3期诊断格式：病因诊断+临床分型+病理诊断 注：临床分型诊断还包括分度、分期,急性病毒性肝炎,病因：各型肝炎病毒感染均可，以甲肝和戊肝较多见，特点：多为自限性疾病，自然病程23个月，一般起病后34周生化指标即可恢复正常。 分型：急性黄疸型和急性无黄疸型,（1）急性黄疸型肝炎,黄疸前期： （1）乏力、消化道症状 （2）病毒血症 发热及上感样症状 血清病样表现,黄疸期 （1）上述症状，除热退外出现黄疸 注：黄疸出现顺序：尿黄、巩膜黄染，继而全身皮肤黄染（2）黄疸初期消化道症状可加重，但数天之内随着黄疸的加深，消化道症状逐渐恢复。 注：如此期随着黄疸加深，乏力及消化道症状仍进行性加重，应高度警惕发展为重型肝炎可能。,19,恢复期 上述症状逐渐恢复（黄疸消退），肝功能渐恢复正常，一般预后良好 注：黄疸消退顺序：尿、皮肤、巩膜各期时间分别为1周、1个月、1-3个月,（2）急性无黄疸型肝炎-3点区别,无黄疸型较黄疸型多见 整个病程无黄疸（TBIL17.1umol/L)肝功能损害程度及临床症状、体征较轻,慢性病毒性肝炎,病因：主要见于HBV、HCV和HDV感染。目前尚 无HAV和HEV所致慢性肝炎的证据特点：反复发作性，而非持续性。发病间歇期病人可无明显症状慢性的机会：HBV-婴幼儿期感染：近90%转为慢性 成年人感染：85%以上可痊愈，仅约10% 转为慢性HCV-30%50%转为慢性，有报道可达70%,如何诊断慢性？,病程超过6个月 慢性肝病体征：肝病面容、肝掌、血管蛛、男性乳房发育、肝脾肿大(提到质地、边缘)等少数病人有肝外表现：如皮疹，关节痛，乙肝相关性肾炎，乙肝相关性血小板减少性紫癜，自身抗体阳性辅验：ALT反复增高，球蛋白升高，白蛋白减少，免疫功能监测、血清蛋白电泳、影像学，肝纤维化指标，肝组织活检注：凡是具备上述条件之一者可诊断,慢性肝炎如何临床分度？,轻度：狭义肝功单中1或2项、轻度异常2ULN重度：明显的慢肝体征，或总胆红素85.5，胆碱酯酶2500，白蛋白32，PTA在40-60%间中度：介于轻、重度间,淤胆型肝炎的临床表现,病因：各型肝炎病毒临床表现 起病类似急性黄疸型肝炎，症状较轻，黄疸重； 胆汁淤积表现：皮肤搔痒，大便颜色变浅，可 呈白陶土样便 化验：ALT轻度升高，胆红素显著升高，以结合胆红素为主；-谷氨酰转肽酶（-GT）、碱性磷酸酶（ALP）及胆固醇升高明显,重型肝炎的临床表现,肝炎的症状极端化：极度疲乏、深度黄疸（强调迅速、进行性加深：数天内可171mol/L） 、高度腹胀、极度食欲不振、频繁呕吐+并发症症状（6个）注：1)6大并发症：电解质紊乱、出血、继发感染（尤以自发性腹膜 炎多见）、肝肾综合征、肝性脑病、脑水肿等 2)急性发展迅猛，病情凶险，死亡者自然病程多在2周以内；亚急性进展较慢，自然病程多在数周数月；慢加急性进展速度与亚重肝类似，但病程更长，且有反复波动趋势，常迁延数月；慢性无强调炎症活动而强调功能衰竭 3）亚急性、慢加急性、慢性还可分早、中、晚3期（见教科书）,肝炎后肝硬化,详见内科学，这里仅强调一下门脉高压 的意义代偿期、失代偿期（Child-pugh评分）活动性、静止性（炎症活动证据）提问：某病人胃镜发现食管静脉曲张，假如已彩超排除回流受阻， 请问可否诊断肝硬化？,第五部分 辅助检查,看化验单思路,炎症炎症轻重病因定临床类型及鉴别诊断的指标声明：以上仅代表个人观点，如有雷同纯属巧合，如对在座各位同 学产生误导非柯邵鹏本人意愿。,（1）肝脏炎症指标,病理-直接证据 （肉眼、肝穿刺活检）抽血-间接证据 1.最主要是血中丙氨酸转氨酶（ALT） 解释： ALT分布：肝肾心肌肉，在肝细胞胞浆内且浓度极高 2.其他：门冬氨酸转氨酶（AST）-GT和AKP 解释：AST主要存在于肝细胞线粒体内；ALP在肝细胞内与脂膜紧 密结合；-GT在肝内主要分布在肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中。胆汁淤积时，胆汁酸凭借其表面活性作用，可将肝细胞内ALP及-GT从脂膜上渗析出来,（2）炎症轻重指标（PTA最重要),存在炎症轻重指标吗？-AST/ALT1可能算吧！个人认为许多指标主要还是反应肝脏储备功能如：白蛋白、总胆红素、血糖、尿素氮、胆固醇、疸酶分离、凝血酶原活动度（PTA)、胆碱酯酶、血清补体C3 、血氨、 Child-pugh评分、MELD评分等。要求掌握：疸酶分离的概念、凝血酶原活动度（PTA)的换算了解：各项指标影响因素如摄入量不足、妊娠状态等,凝血酶原时间（PT）和凝血酶活动度（PTA）,复习：维生素K依赖性凝血因子：、 主要由肝脏合成的凝血因子：（Fib）、 PT主要测定外源性凝血系统（Fib）、等活性。 因子半衰期最短，PT可以敏感地反应肝脏损害引自严重程度凝血酶活动度（PTA）的换算（还有另一种换算公式？）PT正常值：1216秒，比正常对照延长3秒以上为异常PTA303/(PT-8.7)100%，正常范围80100%肝功能衰竭以PTA 40%为界（个别时候还应除外活动性肝硬化），PTA20%时可发生自发性出血，10%时预后恶劣PT延长可见于：a）淤疸型肝炎：VitK吸收障碍胃肠外补充VitK可纠正；b）肝功能损害：肝细胞合成凝血因子不足补充VitK无效,(3) 病因-肝炎病毒及临床实验室检查指标,病理免疫组化或免疫电镜直接检测病毒颗粒 直接证据抽血查血清病毒感染标志物间接证据,五种肝炎病毒,甲型肝炎病毒（HAV）,HAV是微小RNA病毒（Picornavirus）科的一员。1981年归类为肠道病毒属72型。最近归入嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus），HAV是该属仅有的一个种。HAV直径2732nm，无包膜，球形，内含单正股线状RNA。,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在实心颗粒：成熟的病毒颗粒空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,HAV,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统。IgM型抗体仅存在于起病后36个月之内，是近期感染的标志。IgG型抗体可保存多年，是既往感染的标志。,甲 肝（实验诊断）,检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率调查。,乙型肝炎病毒（HBV）,HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒属的一员。乙型肝炎病人的血清中在电镜下有种颗粒,小球形颗粒：直径1525nm管形颗粒：直径22nm、长50230nm大球形颗粒：直径42nm（又称Dane颗粒）,图 Dane颗粒示意图,Dane分为包膜与核心两部分。 包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg 和HBeAg，是病毒复制的主体。,HBV基因组又称HBV DNA环状部分双股DNA： 全长3182bp长的负链（L）： 分 S、C、P、X区短的正链（S）,图 HBV基因组结构,图 HBV DNA复制过程,HBV基因组正股延长成环，共价闭合合成比基因组长的前基因组RNA（虚线）逆转录基因组DNA变成双股，再环化,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,乙 肝（实验诊断）,抽血查“两对半”即HBVM与HBVDNA 免疫组化查HBsAg及HBcAg提问：1.HBVM指哪些指标请按顺序说出？ 2.乙肝疫苗成份？产生何种抗体？ 3.HBVM中哪种抗体有保护性？ 4.为什么称两对半？ 5.为什么HBeAg阳性传染性强？ 6.HBVM中最早或最迟产生哪种标志物？ 7.说出大三阳、小三阳各指什么？ 8.何谓2、5阳性？感染乙肝病毒一定产生什么抗体？,丙型肝炎病毒（HCV）,曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV。1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。,HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）HCV VLPs：55nm直径的球形颗粒。 包膜和表面突起核心部分：33nm直径， 核壳蛋白包被，内含 单股正链RNA基因组,图 HCV示意图,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型HCV分为16型 1、2、3型可再分亚型即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。,1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议,丙 肝（实验诊断）,1.抗-HCV 抗-HCV不是中和抗体，阳性者可作为诊断丙肝的初筛试验2.HCV RNA：是HCV感染和有传染性的直接证据。,丁型肝炎病毒（HDV）,图 HDV示意图及电镜图,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒属（Deltavirus）的成员。 HDV：球形，直径3537nm 核心：病毒基因组和抗原组成的核糖核蛋白体 HDV基因组：单股环状闭合负链RNA，约1679bp包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（人类为HBsAg）,HDV是一种缺陷病毒,血中需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制，但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助。HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束。,丁 肝（实验诊断）,1.HDAg和HDV RNA都是HCV感染的直接证据，存在于感染的急性期和慢性期2.抗HDV-IgM：既可用于早期诊断，也是诊断慢性HDV感染最敏感的指标，它随着HDV感染的终止而迅速下降或消失,戊型肝炎病毒（HEV）,曾称肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒。1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV。最新的国际病毒分类系统将HEV的分类地位确定为野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒属（hepatitis E-like viruses）。,HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径2734nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。HEV的基因组单股正链RNA。,图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列,戊 肝（实验诊断）,抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。抗HEV-IgG:恢复期90%以上为阳性，可用作流行病学调查。,其他肝炎病毒,HGV又称GBV-C，是1995年在国际上新发现的病毒。HGV在人群中感染率较高，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，存在较大争议。,l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一个500bp的片段N22），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为输血传播病毒（TTV）。 1997年0Kamoto等公布了第一个TTV的全基因序列。 TTV是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正在进一步研究之中。,（4）定临床类型及鉴别诊断指标,临床类型：血常规、ALT反复增高，球蛋白升高，白蛋白减少，免疫功能监测、血清蛋白电泳、PTA、影像学，肝纤维化指标，肝组织活检鉴别诊断：如溶血性黄疸贫血及尿胆红素阴性；阻塞性黄疸- -GT和AKP 升高明显，且需要有影像学提示肝内外胆管扩张的证据。,第六部分 诊断与鉴别诊断,传染病的诊断有其自身的规律，除了临床表现和实验室检查外，流行病学资料显得尤为重要关于各型肝炎的鉴别诊断（包括黄疸鉴别及病因鉴别），书上已由详细说明，请大家结合以往所学知识，自己领会。,第七部分 病毒性肝炎的治疗,急性病毒性肝炎的治疗,多为自限性疾病。治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一般治疗为主，避免滥用药物。急性丙型肝炎需要抗病毒！（干扰素+利巴韦林） 提问：如何宣教休息？饮食？,慢性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：在一般支持、对症治疗的基础上，有效抗病毒治疗是关键。抗病毒治疗的目的：改善肝功能和肝脏病理变化，减缓或阻断向肝硬化或肝癌的发展进程。,（1）乙肝抗病毒药物,干扰素（聚乙二醇干扰素pegylatedinterferons）、普通干扰素（IFNa）核苷类似物：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦；核苷酸类似物：阿德福韦、替诺福韦,（2）核苷(酸)类似物抗病毒机制及疗程,作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制肝硬化患者:需长期应用核苷(酸)类抗病毒治疗无论在治疗中还是 治疗结束时都不宜减量给药。注：p46页倒数21行，其实核苷类抗病毒不可随意停药。,（3）如何选用核苷类乙肝抗病毒药物？,低耐药（阿德福韦、恩替卡韦）强效（恩替卡韦、替比夫定）是否有生育需求（替比夫定-FDA妊娠B级、拉米夫定）副作用或注意事项：阿德福韦大剂量时有肾毒性，替比夫定可引起横纹肌溶解出现乳酸酸中毒，服用替比夫定不能哺乳注：1.有兴趣可记住各抗病毒药物耐药位点，如拉米夫定204、180，恩替卡韦202、184，阿德福韦236、181，替比夫定204。2.评估疗效术语：生化复常、病毒血症阴转、HBeAg/HBeAb血清转换。,如何选用干扰素？,适应症禁忌症如何随访？如何评估疗效？,重型肝炎的治疗,（一）一般和支持疗法绝对卧床休息，密切观察病情减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源补充足量维生素B、C及K静脉输入人血浆白蛋白或新鲜血浆注意维持水和电解质平衡,（二）促进肝细胞再生 胰高血糖素-胰岛素（G-I）疗法：胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10葡萄糖500ml，1次/d，疗程14天。其疗效尚有争议。 肝细胞生长因子（HGF）：为小分子多肽类物质。静脉滴注120200mg/d，疗程一个月或更长，可能有一定疗效。 前列腺素 E1 (PGE1)：可保护肝细胞，减少肝细胞坏死、改善肝脏的血液循环，促进肝细胞再生。静脉滴注1020g/d。,（三）并发症防治,（1）肝性脑病：,氨中毒的防治：低蛋白饮食；乳果糖酸化及保持大便通畅；口服诺氟沙星以抑制肠道细菌；降低血氨(乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、门冬氨酸钾镁 )。恢复正常神经递质：左旋多巴维持氨基酸平衡：支链氨基酸防治脑水肿：使用脱水剂、速尿积极消除其诱因：,（2）上消化道出血,使用足量止血药物，输入新鲜血浆、血液、血小板或凝血酶原复合物等。,（3）感染,合理使用抗菌素,（4）肝肾综合征,扩张血容量，可用增加肾血流量的药物，可肌肉或静脉注射呋塞米（速尿）。必要时也可采用人工肝支持系统进行血液滤过治疗。,（四）抗病毒治疗 肝衰竭患者HBV复制活跃(HBV DNA 104 拷贝/ml)，应尽早抗病毒治疗 药物选择以核苷类药物为主，不主张使用干扰素类 对患者近期病情改善不明显，但对长期治疗及预后有重要意义。,(五）人工肝支持系统 含非生物型或生物型的体外装置，清除有害物质，暂时代偿肝脏部分功能，使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植。 目前的人工肝多数只能取代肝脏的部分功能，因此又被称为人工肝支持系统（artificial liver support system， ALSS），简称人工肝。,表 人工肝支持系统的分型,人工肝适应征,肝衰竭早、中期，PTA在20%40%之间和血小板50109/