科学定位服务临床：碳青霉烯治疗重症感染的临床定位

科学定位 服务临床碳青霉烯治疗重症感染的临床定位,1,卫生部84号令：抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定,2012年5月8日我国卫生部正式发布的84号令抗菌药物临床应用管理办法中提出抗菌药物临床应用实行分级管理根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案,1./publicfiles/business/htmlfiles/mohzcfgs/s3576/201205/54645.htm,2,碳青霉烯类药物亚胺培南是治疗中重度感染的常用抗菌药物抗菌药物分级管理后，亚胺培南应归于哪种级别？,限制使用级,特殊使用级,3,卫生部84号令：抗菌药物分级划分标准,卫生部84号令：安全性、疗效、细菌耐药性、价格等是划分抗菌药物的主要因素,1./publicfiles/business/htmlfiles/mohzcfgs/s3576/201205/54645.htm,4,亚胺培南已在全球100多个国家上市,亚胺培南：具有27年临床用药经验的碳青霉烯类药物,亚胺培南1985年上市，是第一种用于临床的碳青霉烯类药物，目前已在全球100多个国家上市,5,1985年亚胺培南在日本上市,2007年多利培南在日本上市,1987年亚胺培南获得美国FDA批准,1994年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市,1996年美罗培南获得美国FDA批准,2001年厄他培南获得美国FDA批准,2002年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市,2006年厄他培南在中国上市,2. Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052. 3.王睿.中国实用内科杂志.2008;28(7):602-6054.王睿.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年第一版 5.刘文静等.中国感染与化疗杂.2010;10(6):468-4716.Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58, 916929.,亚胺培南：具有大量临床数据支持的碳青霉烯类药物,PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究5000余篇,6,已发表文献(篇),7./pubmed last updated:2012-5-15,亚胺培南：具有充足循证证据支持的碳青霉烯类药物,7,多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选,亚胺培南具有良好的安全性,亚胺培南的耐受性良好。副作用大多轻微而短暂，很少需要停药，极少出现严重的副作用。最常见的不良反应是一些局部反应,8,8.泰能产品说明书.,安全性,亚胺培南的安全性已在全球得到验证,9,亚胺培南卓越的安全性已在100多个国家得到验证临床应用中极少出现重度不良事件或因不良事件而停药的报道与药物相关的常见不良事件为：静脉炎(3.1%)、恶心(2.0%)、腹泻(1.8%)和呕吐(1.5%),6.Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006; 58:916929,安全性,亚胺培南癫痫发生率低,使用亚胺培南治疗的患者，癫痫发生率在0.4%-1.4%,10,对1984-1999年37项研究的荟萃分析显示，5761例采用亚胺培南治疗的患者81例(1.4%)出现癫痫美国药品年度数据显示，亚胺培南癫痫发生率一直为0.4%，而美罗培南癫痫发生率为0.5%-0.7%,0.4,0.5,0.7,癫痫发生率(%),摘自2001年-2006年PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册,6.Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006; 58:916929. 、9. Data on file. MSD WPC.,安全性,亚胺培南临床应用广泛,亚胺培南已被批准用于多种感染性疾病的治疗腹腔内感染 下呼吸道感染 妇科感染 败血症 泌尿生殖道感染 骨关节感染 皮肤软组织感染 心内膜炎,11,疗效,8.泰能产品说明书.,亚胺培南快速杀菌，退热时间短,亚胺培南1h杀菌活性达98.2%10,12,1h杀菌活性(%),1.一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究2.一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性3.对2006年1月-2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究,10.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.11.Basoli A et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.12.肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.,亚胺培南用药2天内即可退热11,12,n=101 n=100 n=33 n=29,P=0.046,P=0.038,疗效,亚胺培南有效治疗各种感染性疾病,亚胺培南有效治疗各种感染性疾病，总有效率达92%,13,临床有效率(%),N=1186,呼吸道,腹腔,骨和关节,脓毒血症/心内膜炎,皮肤和软组织感染,泌尿生殖道感染,其他*,总有效率,*包括急性和慢性中耳炎、乳突炎和脑脓肿,13.Wang C et al. Rev Infect Dis.1985 ;7 (Suppl 3):S528-36.,疗效,亚胺培南对内酰胺酶高度稳定,1970s，一种新的内酰胺类药物碳青霉烯类药物诞生碳青霉烯能广谱覆盖G-菌、G+菌和厌氧菌，对内酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)稳定，抗菌活性强碳青霉烯比青霉素类和头孢菌素类药物的抗菌谱更广、抗菌活性更强,14,14.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897,细菌耐药性,亚胺培南不增加产ESBL肠杆菌感染风险,产ESBL肠杆菌感染与既往使用头孢菌素相关，但与其他内酰胺类无关,15,多变量回归分析显示，既往使用 三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素OR=4.146(95% CI:1.448-11.875,P=0.008),一项回顾性单中心研究，旨在阐明产ESBL大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院内感染的危险因素和死亡率,15.Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,细菌耐药性,上市10余年后，肠杆菌对亚胺培南的敏感率始终最高,亚胺培南已在国内上市10余年(1994年在国内上市)但2006-2010年Mohnarin全国细菌耐药监测显示：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率一直维持在较高水平,16,16.肖永红等.中华医院感染学杂志.2008;18(8):1051-1056.17.肖永红等.中华医院感染学杂志.2010;20(16):2377-238318.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347.19.肖永红等.中华医院感染学杂志.2011;21(23):4896-4902.,敏感率(%),细菌耐药性,亚胺培南价格适中,根据药品政府定价办法及有关政策规定，在成本价格调查、专家评审和听取有关方面意见的基础上，发改委决定降低抗微生物类和循环系统类药品最高零售价格,17,20./zcfb/zcfbtz/2011tz/t20110307_398428.htm21.发改委.单独定价药品最高零售价格.,价格,亚胺培南治疗HAP的成本较低，治愈率最高,18,亚胺培南治疗医院获得性肺炎(HAP)有可获得最佳成本-效果比,成本/效果(元/%),+阿米卡星 +庆大霉素,采用成本一效果分析法评价医院获得性肺炎4种治疗方案的药物经济学效果,治疗方案包括：头孢曲松2g 2次/d iv；亚胺培南0.5g 2次/d iv；哌拉西林3g 4次/d iv+阿米卡星0.6g 2次/d im；头孢呋辛1.5g iv+庆大霉素80mg 3次/d im,36.徐果.中国药业.2006;15(14):36-37.,成本-效果,亚胺培南治疗腹腔感染的用药时间较短，成本较低,亚胺培南可缩短抗菌治疗时间,19,P=0.019,时间(天),采用亚胺培南治疗的费用较低,一项多中心、随机、对照研究，评估亚胺培南(1.5g/天)与美罗培南(3g/天)治疗腹腔感染的成本-效益,治疗费用,抗菌治疗时间,美罗培南亚胺培南,22.Attanasio E et al.Dig Surg.2000;17:164-172.,成本-效果,亚胺培南治疗感染性疾病的药物使用强度较低,卫生部2012年3月6日正式发布的2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案提出加大抗菌药物临床应用相关指标控制力度，综合医院抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下,20,37./publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201203/54251.htm,常见中重度感染抗菌治疗方案的DDD数比较,亚胺培南1985年上市，是第一种用于临床的碳青霉烯类药物，目前已在全球100多个国家上市，具有充分的临床研究和循证证据支持,21,22,Q:为什么把抗菌药物分为非限制使用级、限制使用级和特殊使用级三级？有何依据？A:世界卫生组织建议，将抗菌药物进行分级管理有助于促进抗菌药物临床合理应用。目前，澳大利亚、爱尔兰、印度和我国香港地区均按照的世界卫生组织建议的分级方式，将抗菌药物分为Unrestricted（非限制使用级）、restricted（限制使用级）和ID specialist（专家级或特殊使用级）3个级别。美国、欧盟虽然并未在全国或者地区层面统一对抗菌药物进行分级，但其大多数医疗机构均采用了世界卫生组织推荐的分级方式,23./publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s7652/201205/54671.htm,香港地区及国外部分国家将亚胺培南归为限制使用级抗菌药物,我国香港及希腊、拉丁美洲等国家将亚胺培南归为限制使用级抗菌药物,23,香港限制使用的抗菌药物包括：抗假单胞菌头孢菌素、碳青霉烯、万古霉素(iv)、氟喹诺酮(iv)、大环内脂类(iv)及氟康唑24,24.C K Ng et al. Qual Saf Health Care 2008;17:387392.25. Falagas ME et al.J Chemother. 2007;19(2):178-84.26. Curcio D et al.J Chemother. 2009 ;21(5):527-34.,希腊限制使用的抗菌药物包括：喹诺酮类、3/4代头孢菌素、碳青霉烯、单胺酰胺类、糖肽类、噁唑烷酮类等25拉丁美洲限制使用的抗菌药物包括：碳青霉烯、万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦、广谱头孢菌素、替加环素、多粘菌素、利奈唑胺等26,亚胺培南符合限制级抗菌药物划分标准香港地区及国外部分国家将亚胺培南归为限制使用级抗菌药物,24,碳青霉烯类药物亚胺培南是治疗中重度感染的常用抗菌药物如果将亚胺培南归为特殊使用级，What will happen?,限制使用级,特殊使用级,25,起始充分治疗是重症感染的重要治疗策略,26,正确的药物,正确的给药时机,治疗充分,起始充分治疗,即导致感染的病原体对所使用的抗菌药物敏感,包括合理的剂量、疗程、给药途径，感染部分较高的穿透力，必要时可联合治疗,27.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.28.Niederman MS. Current Opinion in Critical Care 2006,12:45245729.蔡少华. 中国药物应用与监测.2007;2:1-4,拟诊后尽早给予抗菌药物,我国耐药形式严峻产ESBL肠杆菌是最为常见的耐药菌株,2010年CHINET耐药监测：肠杆菌是检出率最高的致病菌，产ESBL菌株的检出率高,27,检出率(%),产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属,铜绿假单胞菌,MRSA,30.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329,产ESBL肠杆菌感染危害严重,产ESBL肠杆菌感染死亡率高31,28,产ESBL肠杆菌感染患者院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍32,1.一项回顾性队列研究，分析产ESBL肠杆菌血流感染患者死亡危险因素2.一项病例对照研究，对比产ESBL肠杆菌感染患者与非产ESBL肠杆菌感染患者的预后,31.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.32. Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333.,死亡率(%),产ESBL肠杆菌对碳青霉烯的敏感率最高,产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的敏感率最高，98%,29,18.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347,数据来自Mohnarin 2009 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌,敏感率(%),亚胺培南,美罗培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶,头孢吡肟,庆大霉素,氨曲南,左氧氟沙星,环丙沙星,碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物,碳青霉烯类有效降低产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率33,30,病死率(%),83%,n=42 n=29,1.一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析；非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物32,33.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:31732.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,我国耐药形式严峻，其中产ESBL肠杆菌是最为常见的耐药菌株产ESBL肠杆菌感染危害严重，患者病死率高产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的敏感率最高碳青霉烯类有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率，是治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物,31,碳青霉烯是治疗我国常见耐药菌感染的“正确”药物,起始充分治疗是重症感染的重要治疗策略,32,正确的药物,正确的给药时机,治疗充分,起始充分治疗,即导致感染的病原体对所使用的抗菌药物敏感,包括合理的剂量、疗程、给药途径，感染部分较高的穿透力，必要时可联合治疗,27.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.28.Niederman MS. Current Opinion in Critical Care 2006, 12:45245729.蔡少华. 中国药物应用与监测.2007;2:1-4,拟诊后尽早给予抗菌药物,起始经验性治疗延迟增加患者病死率,与起始充分治疗相比，治疗延迟显著增加患者病死率,33,病死率(%),n=24 n=36,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究，治疗恰当即所使用的抗菌药物能覆盖导致感染的病原体；治疗延迟即未能在诊断24h内给予抗菌药物治疗,34.Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,重症感染患者