抗感染治疗中的药师作用

抗感染治疗中的药师作用,北京大学第三医院药剂科翟所迪,药师是抗感染治疗团队的一员,通过纵向和横向的医疗TEAM来保证医疗质量和发挥药师作用,Oncology T,血液科 呼吸科 外科 神经科 肾内科 内分泌-,4,抗菌药物专项整治 管理抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价TDM与优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价,5,抗菌药物管理、专项整治抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价,6,临床药师负责全院每月约4500例处方点评，点评不合理医嘱申诉回复，特殊使用级抗菌药物的全院会诊，我院抗菌药物用药数量呈整体下降趋势，前20名药品中，抗菌药物品种从10种降至最少2种；抗菌药物费用占药品总收入的比例减少至7.79%8.78%。,7,抗菌药物管理、专项整治 抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价,提供用药安全信息安全用药使用手册,肾功能减退时抗菌药物剂量调整的循证研究,英国国家处方集（British National Formulary，BNF）马丁代尔大药典（Martindalethe Complete Drug Reference）肾衰处方药物手册（Drug Prescribing in Renal Failure，DPRF）美国临床事实型数据库（MICROMEDEXHealthcare中的DRUGDEX Evaluations，以下简称DRUGDEX）临床用药须知及药品说明书。 由于几种信息源对肾功能损害的定义不同或原始证据来源不同，致使剂量调整意见不同，使医生难以选择。,翟所迪 应颖秋 等,举例,表1：研究纳入的抗菌药物,推荐意见的形成,例二 注射用盐酸万古霉素,17,抗菌药物专项整治 管理抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价,抗菌药物的循证评价,左氧氟沙星每日一次与每日多次给药方案的疗效与安全性的系统评价 古丽斯坦 翟所迪,研究背景,我国目前左氧氟沙星的给药方案除500mg每日一次外，还存在大量的200300mg 每日两次的给药方案。两种给药方案的孰优孰劣？优的推广，劣的干预。,纳入和排除标准,研究类型 比较左氧氟沙星每日一次与每日多次给药的临床随机对照试验，不限语种。研究对象 根据病史、临床症状、体征、影像学检查、实验室检查和病原学检查确诊为细菌感染的患者。年龄18岁以上，性别和种族不限。排除：对喹诺酮过敏者；有惊厥，癫痫史者；妊娠和哺乳期妇女；有严重心、肝、肾、血液、中枢神经系统功能损害者；干预措施 治疗组采用左氧氟沙星每日一次给药，对照组采用每日多次给药，两组每日给药总剂量可不等，其余联合抗菌治疗药物均相同。左氧氟沙星静脉及口服给药均可纳入。结局指标 临床有效率、细菌清除率和药物不良反应发生率。临床疗效按卫生部颁发的2004年抗菌药物临床研究指导原则评定。,文献检索,计算机检索MEDLINE（1950-2008.4）、EMBASE（1966-2008.4）、Cochrane图书馆临床对照试验资料库（2008年第1期）以及中国生物医学文献光盘数据库（CBM Database）（1978-2008.4）和中国期刊全文数据库（CNKI）（1979-2008.4）等权威医学文献数据库，未限制文献语种。再根据已纳入文献的参考文献进行二次扩展检索。检索策略 、左氧氟沙星、可乐必妥英文检索式 (levofloxacin OR LVFX) AND (once OR single OR Qd OR qd)中文检索 左氧氟沙星、及其各种商品名、每日一次、一天一次、一日一次 、一次/天、一次/日、Qd、qd 及高剂量等作为关键词、自由词，运用逻辑符、通配符、范围运算符等制定检索式。,检索结果,检索到文献的有：Cochrane 图书馆142篇，PubMed 676 篇、MEDLINE 392 篇、Embase 247 篇、CBM 23 篇、CNKI 84篇。阅读文题和摘要排除相同和无关的文献后，纳入38 篇文献。进一步阅读全文后，符合文献纳入标准的供9篇，其中中文文献8篇，英文文献1篇。所有RCT中，8篇中文文献均通过CNKI获得，1篇英文文献均通过PubMed检索所获。,结果评价临床有效率,结果评价细菌清除率,结果评价不良反应发生率,结论,研究结果显示，高剂量、每日一次给药方案与低剂量、分次给药方案相比临床有效率和细菌清除率没有差异。安全性无统计学差异。 两种给药方案的疗效和安全性相当的情况下进行简单的经济学分析，低剂量、多次给药消耗的药品包装成本、给药成本及人力资源成本（药师和护士的劳动）均比高剂量、每日一次给药方案高。因此，应优先选高剂量、每日一次给药方案。,优化浓度依赖型抗菌药物临床应用调研,古丽斯坦 翟所迪,研究背景,氨基糖苷类药物和喹诺酮类药物是浓度依赖型抗菌药物，推荐使用高剂量、延长间隔（high dose, extended interval）给药方案。在美国，早在70年代初提出氨基糖苷类药物的每日一次给药方案（Extended interval aminoglycoside dosing，EIAD)，1998年已有75%的医院开始使用EIAD方案。Maglio等人的调查显示，中国在2002年氨基糖苷类每日一次给药方案的应用不足20。,氨基糖苷类药物每日一次给药方案相关循证医学证据,Blaser et al . EJCMID1995;14(12):1029-38Galloe et al . EJCP 1995;48:39-43Hatala et al . AIM 1996;124:717-25Munckhof et al . JAC 1996;37:645-63Barza et al . BMJ 1996;312:338-45Ferriols-Lisart et al . AJHSP 1996;53:1141-50Bailey et al . CID 1997;24:786-95Ali et al . CID 1997;24:796809 Smyth et al . Cochrane Database of SR 2006, Issue 3 Contopoulos-Ioannidis et al . Pediatrics 2004; 114(1): e111-8 Nestaas et al . Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:294-300 Rao et al . Cochrane Database SR 2006 Jan,Issue 1,研究目的,研究方法,从医院信息中心收集2006年北医三院住院患者中使用氨基糖苷类药物的患者处方信息，包括了用药信息（药物的名称、给药剂量、给药方法、给药途径、药品规格、医嘱开始时间、医嘱结束时间等）及患者信息（姓名、性别、年龄、住院科室、临床诊断及住院时间）。 对患者长期医嘱信息进行全面分析，收集静脉使用氨基糖苷类药物的有效处方信息（以实际给药的医嘱信息为有效）进行分析 。,研究结果,氨基糖苷类药物每日一次给药方案的使用率为88.1%，不同的药物每日一次给药方案的使用率略有不同，妥布霉素注射液为92.3%、庆大霉素为87.0%、阿米卡星注射液为85.8%、奈替米星注射液为100、依替米星的两个不同品种爱益和爱大分别为85.6%和88.6。 氨基糖苷类药物每日一次给药方案普遍率接近90，已经达到较高的水平。,讨论,国家一类新药依替米星药品说明书的推荐有所差异 爱大的说明书中明确规定每日两次给药（Q12h） 爱益的说明书中规定每日剂量可一次或分两次给药 因此，针对依替米星每日一次或每日两次两种给药方案的疗效与安全性进行了评价。,讨论,李家泰等研究结论显示:依替米星日剂量单次给药的疗效优于同样剂量分两次给入的结果。在全国多中心临床试验中，每天用药1 次或2 次临床疗效分析可见, 痊愈率及显效率之间无计学意义（ P 0.05）。由中山医院牵头的硫酸依替米星注射液（爱大）的期临床试验研究结果表明, 依替米星200 mg 每日1 次给药和100 mg 每日2 次给药，其临床疗效差别无显著性。 从目前所得到的证据来说，依替米星的每日一次给药方案与每日两次给药方案的疗效无差异，而每日一次给药方案更方便和经济，应推广使用。,结论,本调查结果显示，我院氨基糖苷类药物每日一次给药方案的应用近90%接近国外的水平。在肾功能正常的成人、儿童及新生儿中，氨基糖苷类药物每日一次给药方案疗效与安全性已肯定，应优先使用。对于肾功能不全患者，氨基糖苷类药物给药法方案的调整仍存在争论，应根据药品说明书推荐慎重考虑。,36,抗菌药物专项整治 管理抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价TDM与优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价,Drugs commonly measured,Anti-cancer drugs,Antibiotics,TDM,Cardiac medications (digoxin),Immunosuppressants,Bronchodilators ( caffeine, theophylline ),Anti-HIV drugs - protease Inhibitors，non-NRTIs,Anti-seizure drugs (phenytoin, Tegretol, Depakane, phenobarbital),Antidepressants (tricyclic antidepressants）,国内万古霉素治疗药物监测指南的建立,2,3,（牛津证据分级与推荐意见强度（治疗部分）的A、B、C、D可与GRADE证据等级的高、中、低、极低相对应）,国内万古霉素TDM现状分析,通过文献分析的方法对国内万古霉素TDM的现状进行分析方法：检索数据库，纳入关于国内患者万古霉素TDM的文献，统计推荐治疗浓度、位于各血药浓度范围的比例、浓度测定方法、首次取血时间、首剂给药方案、剂量调整方法以及美国指南发布后对于国内万古霉素TDM的影响中国临床药理学杂志,结果：共纳入35篇文献67.8%监测谷浓度，32.2%监测峰浓度；血药浓度大于10g/ml的比例占50.2%；采用5-10g/ml的比例占81.3%；首次测定血药浓度时间超过48h的比例占57.1%，首剂给予负荷剂量的比例占4.0%指南发布后峰浓度监测比例比发布前降低10.3%，采用10-20 gmL-1为推荐治疗浓度的比例增加40.0%，首次测定谷浓度超过2 d的比例降低35.6%；首次给予负荷剂量的比例增加10%,现状调查结果,指南发布前后的变化,结论国内万古霉素TDM现状有待改善，采用标准不统一，质量有待提高，美国指南对国内万古霉素TDM有促进作用，有必要制定万古霉素的指南。,万古霉素TDM必要性的系统评价,尽管美国和日本指南对万古霉素TDM做出具体推荐意见，推荐进行TDM可以降低肾毒性，但是并没定量地、系统地评价万古霉素TDM对临床疗效的作用万古霉素TDM对临床疗效的作用依然有争议，导致国内大部分医院未真正开展万古霉素TDM的项目，保守估计国内开展万古霉素的医院在50家左右定量地、系统地评价万古霉素TDM对临床疗效的作用很有必要。叶志康 Benefits of Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin A Systematic Review and Meta-Analysis PLOS ONE,方法：计算机检索Pubmed、Embase、Web of Sciences、 Cochrane Library和CNKI、CBM，纳入六篇研究，一篇是RCT，五篇是观察性研究，其中四篇为前瞻性研究，共包含521例患者，249例进行TDM，272例未进行TDM。观察性研究采用NewCastle-Ottawa scales评价研究质量，随机采用考科蓝的标准评价,结果显著提高临床治愈率(OR=2.62,P=0.005)显著降低肾毒性的风险(OR=0.25,P0.05，经固定效应模型分析，2种基因型的影响差异无统计学意义 MD = -0. 57， 95% CI(-1. 97，-0. 84) ,P= 0. 43,68,统计结果 分析,CYP2C19 基因多态性对药动学的影响tmax 共4项研究EM&HEM, HEM&PM,P0.05 经固定效应模型分析，差异无统计学意义,69,统计结果 分析,CYP2C19 基因多态性对药动学的影响tmax 共4项研究EM&PM,P0.001，I=93%，显著差异,70,统计结果 分析,CYP2C19基因型是影响伏立康唑代谢的主要因素。相同剂量下，杂合子快代谢者与慢代谢者的血药浓度，比纯合子快代谢患者高、半衰期长、清除率下降、曲线下面基增大应根据CYP2C19的遗传变异，制定伏立康唑深部真菌感染的个体化药物治疗方案,71,结论,72,伏立康唑患者的PK/PD/PG 付双双 段京莉 翟所迪 北京大学第三医院药剂科,背景：伏立康唑药动学的多样性,伏立康唑主要通过细胞色素P450酶CYP2C19代谢。CYP2C19基因多态性，具有野生型和非野生型。携带非野生型基因的人群为弱代谢者，血药浓度高，易引起与血药浓度相关的不良反应。CYP2C19种群差异性：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。起始剂量野生型：7.28.9mg/kg/day 非野生型： 4.46.5mg/kg/day,Kazuaki Matsumoto，et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2009(（34）：9194,背景：伏立康唑谷浓度与疗效,52名确诊、很可能或可能是侵袭性真菌感染的患者，在治疗药物监测的指导下接受伏立康唑治疗,Pascual et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 201.,背景：伏立康唑的毒性浓度依赖,1-Tan et al. J Clin Pharmacol 2006; 46: 235. 2-Denning et al. Clin Infect Dis 2002: 34: 563. 3-Boyd et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 1241.,国外推荐的伏立康唑血药浓度监测水平,1.David Andes， ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2009, p. 24342.Christy Shiner, Guidelines for Measuring Voriconazole Concentration.UK Health Care.,国内外伏立康唑治疗的合理浓度尚无统一标准。相关研究样本量小。增加样本量，获得国内人群的药物治疗最佳浓度，对伏立康唑进行TDM，及时获得病人血药浓度，协助临床医师调整药物剂量，实现给药方案个体化，确保治疗安全、有效。制定中国的伏立康唑TDM指南对实现个体化给药，保证用药安全、提高临床疗效十分必要。,一、病例选择本研究申请并通过了北京大学第三医院伦理委员会答辩，获得患者知情同意后，在第4-7天抽取患者静脉血进行血药浓度测定，并测定患者基因型。纳入标准：纳入血液科、ICU和急诊科预防和治疗性使用伏立康唑的患者。排除标准：年龄在18岁以下；合并使用对伏立康唑药代动力学有严重影响的药物，包括P450酶诱导剂和抑制剂（如利福平、利托那韦、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草和西咪替丁等）；合并使用其他抗真菌药物；由于治疗无效或发生严重不良反应中途停止用药的患者；治疗初期肝肾功明显异常者。研究最终纳入了19位预防和治疗性使用伏立康唑的患者。,研究方法,二、仪器与试剂1.Agilent 6410串联质谱仪与Agilent 1200液相色谱系统, 均为美国安捷伦科技有限公司产品。2. 伏立康唑对照品（纯度99.9%）, 内标氯雷他定。乙睛、甲醇、叔丁基甲醚为色谱纯，其他试剂为分析纯，实验用水为去离子水。三、 色谱条件 色谱柱： Zorbax Eclipse XDB-C18 column (504.6 mm, 1.8 m)；流动相：乙睛-0.1%甲酸（4:6)；流速：1.0mL/min（分流比：1:3）；柱温：30 ；进样量：5L 。,研究方法,六、疗效评价指标治疗有效的综合指标包括以下情况：患者未出现突破性真菌感染（定义参照欧洲癌症-真菌病研究治疗组织修订标准7）；治疗结束后7天仍存活；治疗结束后患者热退或最高体温 38 C；未出现因药物治疗无效或副作用等原因而过早停用药物。具体疗效评价指标分为四级，分别为痊愈、显效、进步和无效。痊愈，即症状、体征、实验室检查和病原学检查均恢复正常；显效，即病情显著好转，真菌感染结果转阴，但体征和实验室检查中有1 项未完全恢复正常；进步，即病情有所好转，但不明显；无效，即用药72 h 后病情无明显进步或反而加重。,研究方法,研究结果,1.一般情况最终纳入了19名患者，其中包括外科ICU患者6名* ，急诊ICU患者1名和血液科患者12名。男性13名，女性6名。平均年龄为：68.217.1岁。2.患者病情、给药情况以及谷浓度测定结果最终抽取了19名患者的静脉血，测定谷浓度结果19份。3.患者基因型测定结果测定了13名患者的基因型，其中1个样本测定失败，共获得12个基因型结果。具体结果见表。,*其中6名ICU患者的血液样本为王瓅珏同学收集并测定，使用该结果已获得其本人同意。,研究结果,痊愈： 症状、体征、实验室检查和病原学检查均恢复正常,显效：病情显著好转，真菌检查结果转阴，但症状、体征和实验室检查中有1 项未完全恢复正常,进步：病情有所好转，但不明显,无效：用药72 h 后病情无明显进步或反而加重者,0人 0%,14人 73.7%,3人15.8%,3.临床疗效评估,2人 10.5%,表 患者基因型测定结果Table 2 The results of genotype in patients,研究结果,伏立康唑的血药浓度中位数为3.92gml-1（范围为0.71-7.38gml-1），个体间浓度差异较大。伏立康唑最常见的不良反应是肝功能损害和自限性视觉异常。本研究发生不良反应的患者的谷浓度中位数为4.80gml-1，与未发生不良反应的患者相比其浓度偏高，毒性反应的发生率随血药浓度升高而增加。13名患者中有3名为弱代谢型，其血药谷浓度分别为6.98,6.55和4.80gml-1。,结论,伏立康唑浓度大于4.80gml-1时，发生不良反应的几率增大。基因型为弱代谢型患者伏立康唑谷浓度偏高，发生不良反应的几率增大。对ICU和血液科严重侵袭性真菌病患者采用伏立康唑治疗过程中监测血药浓度有助于增加安全性；如条件允许，可对测得患者基因型，对弱代谢患者适当降低其用药剂量或许可以提高这些患者的安全性。,86,Voriconazole therapeutic drug monitoring: focus on safety,Alessandro C Pasqualotto , Melissa O Xavier, Huander F Andreolla &Rafael LindenExpert Opin. Drug Saf. (2010) 9(1):125-137,研究目的,对伏立康唑的治疗药物监测相关文献进行回顾性研究研究伏立康唑药物代谢、与其他药物相互作用、毒性和血药浓度之间的关系对伏立康唑的临床治疗起到指南作用,87,搜索策略,对medline1964年以来的相关文献进行检索关键词：voriconazole、drug monitoring、CYP2C19、neurological anifestations, hallucinations, neurotox syndromes, hepatitis, toxic , photosensitivity disorders, toxicity、toxicity tests,88,研究内容,药物代谢动力学在人种间差异CYP2C19基因多态性的影响与其他药物间相互作用治疗药物监测,89,研究内容：与其他药物反应,90,结论,伏立康唑经过肝脏代谢，会与其他药物发生相互作用多项研究表明，伏立康唑的血药浓度过高会导致肝毒性伏立康唑TDM可以预防毒性不良事件的发生,91,Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of voriconazole:,A consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring,Yukihiro Hamada et al.J Infect Chemother (2013) 19:38139DOI 10.1007/s10156-013-0607-8,指南目的,回顾各种可能影响伏立康唑代谢的因素根据最新数据为临床用药提出建议为实际可能遇到的困难提出解决方案,研究成员,伏立康唑TDM委员会18位TDM领域专家（JSC、JSTDM）,研究方法,文献选择：2000年以来发表的相关研究，以及所需的1999年之前的分析数据数据库：MEDLINE、EMBASE、Cochrane检索方法：pubmed，英文文献； Igaku-Chuo-Zasshi，日文文献关键词：伏立康唑、TDM（人体试验）以及相关动物试验研究研究类型：随机临床试验和meta分析为主,指南推荐分级,指南内容,伏立康唑的TDM伏立康唑的PK-PD伏立康唑TDM方法指南伏立康唑TDM中的目标血药浓度初次用药管理方案其他疾病患者及儿科患者的伏立康唑TDM药物相互作用血药浓度监测,药物相互作用,伏立康唑对CYP2C192C93A4有强烈的抑制作用，在同时使用经上述酶代谢的药物时，应做好管理伏立康唑与钙调磷酸酶抑制剂同时使用时，出现血钙浓度升高2-3倍的情况，应及时纠正,99,建立中国的伏立康唑TDM指南国家自然科学青年基金,100,抗MRSA药物替考拉宁的个体化给药设计,Xiao Guang Li1,2, Yoh Takekuma3, Mitsuru Sugawara3 and Ken Iseki1,3*.李 晓光1,2、武隈洋3、菅原満3、井関健1,3* Department of pharmacy, Hokkaido University Hospital 北海道大学病院药剂部 Department of pharmacy, Peking University Third Hospital 北京大学第三医院药剂科 Faculty of pharmaceutical sciences, Hokkaido University 北海道大学药学研究院,背景,替考拉宁标准负荷给药剂量方案,目标,方法,图2 给药剂量及天数的比较结果,白柱代表“个体化剂量组”，黑柱代表“处方剂量组”,“个体化剂量组”的负荷给药剂量显著高于“处方剂量组”（中位数，2000mg vs 1600mg，P0.05）。总给药天数显著减少（中位数，10天 vs 13.5天，P0.05），总给药剂量相对于“处方剂量组”亦明显减少（中位数，4400mg vs 5000mg, P=0.300）。,目标谷浓度到达人数比例比较结果,细菌学检查比较结果,虽然个体化剂量组的负荷剂量（给药前3天的总剂量）明显增高，但是由于迅速达到了有效浓度范围，总治疗时间显著减少，从而总的给药剂量没有增加，反而减少。上述结果表明，适当的治疗目标浓度，不仅能确保安全，有效的治疗效果，还有可能减少给药剂量，减轻病人的经济负担以及减缓耐药性的产生。,欧洲统一修订替考拉宁的产品说明书,2013年5月30日，EMA的人用药品委员会（CHMP）1.治疗适应证：皮肤和软组织的复杂感染、骨和关节感染、院内或社区获得性肺炎、复杂的尿路感染、心内膜炎、正在接受持续不卧床腹膜透析患者发生的腹膜炎；上述任何感染引起的菌血症。不建议用于预防感染。必要时需联合应用其他抗生素，并依照官方推荐的抗生素使用方法进行治疗。也可经口服给药用于治疗艰难梭菌感染引起的腹泻和结肠炎。,111,2.用法用量及给药方法,CHMP还商定了用于成人和儿童（从出生开始）的各种感染的具体剂量范围。这包括起始剂量和维持治疗的剂量以及在肾功能下降患者中的使用剂量。对于某些类型的感染，CHMP同意可以给予更高剂量，12mg/kg，每日两次给药。为了确保达到有效水平，需要监测血药浓度。,112,3.特殊警告和使用注意事项,替考拉宁可能引起超敏（过敏）反应，需要立即停药并处理；对于使用万古霉素过敏的患者需要警惕。可能 “红人综合征”的反应、重度皮疹、血小板减少、肾损伤以及听力受损。治疗期间建议定期检查血液和肾功能，并监测对听力。若患者接受较高起始剂量（12mg/kg，每日两次）的治疗时，应进行严密监测。,113,为了能够安全使用替考拉宁，CHMP要求生产企业提交一份风险管理计划，包括监测加大起始剂量（12 mg/kg，每日两次）的安全性研究。（EMA网站）,114,SIME F B, ROBERTS M S, PEAKE S L, et al. Does Beta-lactam Pharmacokinetic Variability in Critically Ill Patients Justify Therapeutic Drug Monitoring? A Systematic ReviewJ. ANN Intensive Care, 2012, 2(1): 35.,针对危重病患者体内-内酰胺的药代动力学的TDM的系统评价摘要：由危重疾病引发许多药物的分布容积显著增加和药物清除率的明显变化。当按照标准-内酰胺剂量使用时,这种药代动力学变化可以影响治疗血浆浓度,治疗失败和抗生素耐药性的发展。目前最新的数据支持进行-内酰胺治疗药物监测(TDM)和个性化剂量,因为这能保证实现药效学目标、快速灭菌和最佳的临床结果。此系统评价目的在于描述危重症患者体内的-内酰胺药代动力学变化，同时通过结构性的系统评价（回顾1946-2011年9月相关的出版物）来讨论TDM的潜在实用性，以优化抗生素使用。,115,1例隐球菌性脑膜炎的药学监护,目的：探讨临床药师在临床药物治疗中所发挥的作用。 方法：临床药师通过信息支持，参与治疗方案的制定， TDM，药物不良反应的预防、监测和全程药学监护。 结果：患者隐球菌计数阴性，病愈出院；治疗期间未