药理学——抗心绞痛药

1,2,第一节 概述,3,心绞痛(angina pectoris )是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合症。临床症状为胸骨后及心前区阵发性绞痛或闷痛，常放射至左肩或左上肢，持续数秒至数分钟。最常见原因是动脉粥样硬化。,4,由冠状动脉粥样硬化引起供血不足所致心肌缺血,统称 -冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)短时和严重的冠状动脉供血不足所致急性缺血 -心绞痛持续和严重的冠状动脉供血不足所致急性缺血 -心肌梗死,5,冠心病的病因,冠状动脉：-粥样硬化、狭窄或部分闭塞、引起供血障碍。血液：-凝血功能增强，血栓形成；动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓突然阻塞冠状动脉所致。,6,7,8,心绞痛的分型,1.劳累性心绞痛 (angina pectoris of effort)：主要由劳 累、情绪激动或其他增加心肌耗氧量的因素所诱 发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓解。2.自发性心绞痛（angina pectoris at rest）：心绞痛发 作与心肌耗氧量无明显关系，多发生于安静状态， 症状重，持续时间长，且不易被硝酸甘油缓解。3.混合性心绞痛（mixed pattern of angina）：劳 累性和自发性心绞痛混合出现，在心肌需氧量增加 或者无明显增加时都可发生。,9,心绞痛的分型,1.稳定型心绞痛:是指劳累性心绞痛病程稳定一 个月以上而病情稳定不变者2.不稳定性心绞痛:包括初发型心绞痛、恶化型 心绞痛及自发性心绞痛3.变异型心绞痛:常在夜间或休息时发作，主要 由冠状动脉痉挛引起。,10,11,抗心绞痛药作用机制,舒张动、静脉血管,降低心脏前后负荷,心率 耗氧。舒张冠状动脉，解除冠脉痉挛, 增加侧支循环 冠脉供血供氧。抗血小板，抗血栓形成 。,12,心绞痛的治疗,1.饮食治疗2.药物治疗3.介入治疗4.手术治疗,13,14,15,主动脉-冠状动脉旁路移植术,16,17,18,抗心绞痛药物分类,1.硝酸酯类： 硝酸甘油（nitroglycerin）2.-受体阻断药： 普萘洛尔（propranolol）3.钙通道阻滞药： 硝苯地平（nifedipine） 维拉帕米（verepamil） 地尔硫卓（diltiazem）,19,一、硝酸酯类,硝酸甘油硝酸异山梨酯（消心痛）硝酸戊四醇酯,20,1864年合成，为炸药成分，1879年Murrel首次报道硝酸甘油可用于心绞痛的治疗。,诺贝尔,21,22,硝酸甘油（nitroglycerin）,【体内过程】 口服因受“首关效应”的影响，生物利用度仅 8%，故临床不能口服用药。 舌下含服 因其脂溶性高，极易由口腔粘膜 吸收，血药浓度很快达峰，生物利用度达 80%，12min生效，作用维持2030min。,23,该药因脂溶性强，也可经皮肤吸收，慢且持久。主要在肝脏代谢，代谢物由肾脏排出，血浆t1/2为24min。,24,硝酸甘油的常用剂型,舌下片：0.3-0.6mg/次，2mg/d，1-2min生效。气雾剂：0.4mg/次，吸入给药，30s生效。贴膜剂：临睡前贴于前胸，每次一贴，维持24h。软膏剂：2%，上臂、腹臂、前胸、直径1-2cm。静脉滴注：从5-10g/min开始，逐渐增量。,25,【药理作用】,基本作用是松弛各种平滑肌，但对不同组织器官的选择性有差别,以对血管平滑肌的作用最为明显，能舒张全身静脉和动脉，尤其是静脉。 对胃肠道、胆道、支气管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱，没有治疗价值。,26,27,2.扩张冠状动脉，增加缺血区血流量,选择性扩张较大的心外膜血管和输送血管 而对阻力血管的舒张作用较弱；开放侧支循环；增加缺血区血供。,28,29,3.降低左心室充盈压，增加心内膜供血,心绞痛时心室壁张力和心室内压明显增高，心内膜层血管受压明显而致心内膜下严重缺血。用硝酸甘油舒张容量血管，回心血量，心室内压；扩张动脉，室壁张力，室内压对心内膜下层血管的压迫，促使血流从心外膜更多地流向易缺血的心内膜，增加心肌缺血区灌注量。,30,31,抗心绞痛机制, 降低心肌耗氧量扩张冠状动脉，增加缺血区血流量降低左心室充盈压，增加心内膜供血,32,硝酸甘油,【作用机制】 一氧化氮NO供体，NO激活GC增加 细胞内cGMP的含量，减少内钙释放 及外钙内流；使MLCK去磷酸化而 松弛血管平滑肌。,33,34,【临床应用】,1.心绞痛 舌下含服用于各型心绞痛发作，稳定型 心绞痛（首选）。也可预防发作，与受体阻断药 合用能提高疗效。2.急性心肌梗塞及早小剂量、短时间静脉注射 给药。3.心功能不全降低心脏前、后负荷。要配合强心 苷和利尿药。,35,【不良反应及耐受性】,1.血管舒张反应 搏动性头痛、面红、眼内压升高、体位性低血 压和晕厥、反射性心率加快（加重病情） 注:不能立位给药; 不宜卧位给药; 宜坐位或半卧位给药;,36,2.高铁血红蛋白症硝酸酯类是氧化剂，超大剂量时可将Hb中的 Fe2+氧化成Fe3+ (Fe2+Fe3+)高铁Hb携带 O2的能力病人出现紫绀、呕吐；必要时给予亚甲蓝静脉注射，可以将高铁血红 蛋白还原成血红蛋白。,【不良反应及耐受性】,37,3.快速耐受性连续用药1-2周左右可产生，但停 药1-2周后耐受性可消失。机制：可能与体内-SH耗竭有关。预防: 采用小剂量间歇给药， 补充-SH 供体,如:N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸. 联合应用ACEI及利尿药,【不良反应及耐受性】,38,4.其他: 硝酸甘油须避光、密闭保存，一般保存时间 3-6个月.如在含服时舌下无烧灼感，头不发 胀，可能药物已失效，应予更换。,【不良反应及耐受性】,39,口诀, 舌下含服取坐位，既能预防也应急。 剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。 三片无效有问题，急性心梗要考虑。 随身携带防不测，药物失效及时替。,40,硝酸异山梨酯（消心痛）,与硝酸甘油机制和作用相似，但作用较弱、较慢、较持久。其代谢产物仍具有扩张血管和抗心绞痛作用。个体差异大，。主要口服用于心绞痛的预防和心肌梗塞后心衰的长期治疗。,41,二 受体阻断药,可选用：普萘洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔本类药通过阻断受体，降低交感N兴奋引起的心收缩力，心率，耗氧等。,42,1.降低心肌耗氧量心绞痛时交感活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺含量，更大程度激动受体，心肌收缩力，心率、血管收缩，使左心室后负荷，耗氧量心率加快，心室舒张时间相对缩短，使冠脉血流量减少，加重心肌缺氧。,【药理作用】,43,用药后阻断心肌受体，心率，心肌收缩力，耗氧量。,抑制心肌收缩力,心室容积,射血时间,耗氧量,综合来看，心肌耗氧是减少,44,2.改善缺血区供血 阻断受体，心率，舒张期，冠脉灌注时间，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜。 用药后心肌耗氧量，非缺血区血管阻力相对增高，促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动，缺血区的供血。 增加侧支循环，增加缺血区血液灌注。,45,3.改善心肌代谢阻断受体，抑制脂肪分解酶活性，减少心肌 游离脂肪酸含量；促进氧自血红蛋白上解离下来而增加全身组织 包括心肌的供氧。,46, 适用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型 心绞痛患者，疗效肯定,对伴有高血压或心律 失常患者尤为适用。 变异型心绞痛不宜应用 治疗心梗（慎用）。,【临床应用】,47,【应用注意】,普萘洛尔个体差异较大，宜从小剂量开 始逐渐增加剂量；停药时应逐渐减量,突然停药可致心绞痛 加剧和诱发心肌梗死.对心功能不全、支气管哮喘及心动过缓者 不宜应用。长期使用可使血脂升高，血脂异常 患者禁用。,48,受体阻断药与硝酸酯类合用,优点：协同降低耗氧量，提高疗效协同作用。受体阻断药对抗硝酸酯类的反射性心率加快、 心肌收缩力增强硝酸酯类缩小受体阻断药引起的心室容积增 大、射血时间延长。缺点：过度降压，减少冠脉血流，对心绞痛不利。,49,50,三 钙通道阻滞药,硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平抗心绞痛作用及机制1.降低心肌耗氧量： 通过阻滞钙通道，抑制Ca2+内流，心肌收缩力 ，耗氧量 通过阻滞慢反应细胞窦房结的4 相Ca2+内流 自律性心率使心肌耗氧量,51,2.舒张冠状血管： 扩张输送血管及小阻力血管，对处于痉挛 状态的血管有显著解除痉挛的作用，从而 增加缺血区的血液灌注。 增加侧枝循环，改善缺血区的供血和供氧。,52,3.保护缺血心肌细胞：心肌缺血时: 可增加细胞膜对Ca2+的通透性,增加外钙内流或 干扰细胞内Ca2+向细胞外转运使胞内Ca2+积聚, 特别是线粒体内Ca2+超负荷从而失去氧化磷酸 化的能力促使细胞死亡;钙通道阻滞药: 通过阻滞细胞外Ca2+内流减轻缺血心肌细胞 的Ca2+超负荷从而保护心肌细胞，避免坏死。,53,4.抑制血小板聚集：不稳定型心绞痛与血小板 粘附和聚集、冠状动脉血流减少有关，Ca2+ 通道阻滞药阻滞Ca2+内流，降低血小板内 Ca2+浓度，抑制血小板聚集。,54,变异型心绞痛首选。钙通道阻滞药有松弛支气管平滑肌作用，更适合心肌缺血伴支气管哮喘患者。钙通道阻