偏头痛新分类与头痛宁临床应用

偏头痛新分类与头痛宁临床应用 北京大学人民医院神经内科 高旭光 偏头痛研究的历史回顾 2013版偏头痛的国际分类 头痛宁基础与临床研究举例 偏头痛研究的历史回顾 2013版偏头痛的国际分类 头痛宁基础与临床研究举例 偏头痛是致残性疾病之一 许多伟人和名人都是头痛的受害者 马克思、达尔文、诺贝尔、 托尔斯泰、柴可夫斯基、拿破仑 高旭光 .头痛的研究历史面面观 . 中国神经免疫学和神经病学杂志 2010, 17 (5) :385-386 Silberstein SD. Atlas of Migrain and other headaches. 2edition. Tayor & Francis. London and New York. 2005 头痛是神经内科门诊和急诊最常见的症状之一 普通人群中一生中有头痛经历者多达 95% WHO前 10位的致残性病因中包括头痛 女性头痛位居前 5位 Ahmed F. British Journal of Pain.2012; 6(3):124-132 中国偏头痛的发病率为 9%，女性 12.8%，男性 5.9%; 女性与男性的优势比为 2.25 祖国传统医学认为 头痛属头风范围，研究历史悠久，并探索了一些成功的治疗经验 Yu Shengyuan， et al. The Prevalence and Burden of Primary Headaches in China: A Population-Based Door-to-Door Survey head. Headache. 2012; 52(4):582-591. 原发性头痛 紧张性头痛占 60% 80% 偏头痛占 26%（男 7.6%， 18.3%） 丛集性头痛占 0.1% 中国人原发性头痛的估算 1年患病率高达 23.8%， 其中偏头痛 9.3% 、紧张性头痛 10.8%和慢性每日头痛1%。 Ahmed F. British Journal of Pain.2012; 6(3):124-132 偏头痛和紧张性头痛占 95% 5%为致残性头痛 绝大多数致残性头痛为慢性偏头痛、药物使用过度性头痛和三叉自主神经性头痛 曹操 (公元 155-220) “头痛欲裂 ,不可忍 ” 佗曰：“大王头脑疼痛，因患风而起。病根在脑袋中， 风涎 不能出，枉服汤药，不可治疗。某有一法：先饮麻沸汤，然后用利斧砍开脑袋，取出风涎，方可除根。” 三国演义 第七十八回 西医之父 -古希腊著名医生希波克拉底（ Hippocrates，约公元前 460377）大约在公元前400年就描述过右眼的闪光现象，接着是剧烈的头痛 古希腊医生阿瑞蒂亚斯（ Aretaeus of Cappodocia，公元 2世纪）最早提出了偏头痛性头痛（ migraine headache） 偏头痛（ migraine）一词源自希腊字的“偏头痛 -hemicrania”，大约在公元 200年由古罗马医生、自然科学家和哲学家盖仑（ Galen 129199）引入 最早用麦角治疗偏头痛的是德国的奥伊伦贝格Eulenberg 1883、美国的托马森Thomason 1894和英格兰的坎贝尔Campbell 1894 1918年瑞士巴塞尔的年轻化学师阿瑟斯托尔（ Arthur Stoll 18871971）首次分类出麦角胺 1925年茹思林（ Rothlin）采用酒石酸麦角胺皮下注射成功地救治了一例严重的难治性偏头痛患者 1944年美国哈弗医学院生理系的巴西博士研究生里奥（ Leao AAP）提出皮层扩布抑制（ cortical spreading depression， CSD）学说，以 3mmmin的速度扩散 1938年 Wolff提出麦角胺对偏头痛的作用机制 （ Arch Neurol Psychiatr 1938, 39: 737-763） 1991年 2月，第一个 5-HT 1B/1D受体激动剂 - 舒马曲坦在荷兰和丹麦首先上市 许多新型曲坦类药物的研发并用于临床 如：佐米曲坦、那拉曲坦、依来曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦和阿莫曲坦 偏头痛研究的历史回顾 2013版偏头痛的国际分类 头痛宁基础与临床研究举例 头痛分类的历史进程 公元前 460年，古希腊名医希波克拉底最早描述了偏头痛的临床表现 1962年 Ad Hoc提出了第一个国际头痛分类 1988年国际头痛协会（制定第一版国际头痛分类） 2004年 IHS又推出了第二版国际头痛分类（ ICHD-2） 2006年我国“偏头痛诊治专家共识”（ 中华内科杂志 ） 2011年中国偏头痛诊断治疗指南 中国疼痛医学杂志， 2011； 17，（ 2）： 65-86 ICHD-3将头痛疾患分为三部分 原发性头痛 继发性头痛 颅神经痛、中枢和原发性面痛及其他头痛 Galen hemicrania hemigranea 和 migrania migraine（ 18世纪） (神经血管性头痛 ？ ) 偏头痛的 ICHD-3分类 1.偏头痛 1.1 无先兆偏头痛 1.2 有先兆偏头痛 1.2.1.1 典型先兆，伴有头痛 1.2.1.2 典型先兆，无头痛 1.2.2 偏头痛伴有脑干先兆 1.2.3 偏瘫性偏头痛 (包括 FHM1-3，其他 ) 1.2.4 视网膜性偏头痛 1.3 慢性偏头痛 偏头痛的 -3分类 1.4 偏头痛的并发症 1.4.1 偏头痛持续状态 1.4.2 不伴脑梗塞的持续性先兆 1.4.3 偏头痛性脑梗塞 1.4.4 偏头痛先兆 -促发癫痫发作 偏头痛的 HIS-3分类 1.5 可能的偏头痛 1.5.1 可能的无先兆偏头痛 1.5.2 可能的先兆偏头痛 1.6 可能与偏头痛相关的周期发作综合征 （ 胃肠紊乱、周期性呕吐、腹性偏头痛、良性阵发性眩晕等 ） ICHD-3第二部分 继发性头痛 头痛归因于头颈部外伤 头痛归因于头和颈部血管疾病 头痛归因于非血管性颅内疾病 头痛归因于某一物质或物质的戒断 头痛归因于感染的头痛 头痛归因于代谢障碍性头痛 头或面痛归因于头颅、颈部、眼、耳、鼻窦、牙、口腔或其他面部或头颅结构性疾患 头痛归因于精神疾病 ICHD-3补充说明 偏头痛发作入睡后醒来头痛消失，时间计算应包括整个睡眠时间 儿童与 18岁以下青少年，头痛持续时间放宽，按 2 72小时；双侧头痛和额颞部头痛多见，枕部疼痛少见 ICHD-3补充说明 伴脑干先兆的偏头痛（原名基底动脉型偏头痛，基地 型偏头痛，等） 至少有下列 2个症状 构音障碍 眩晕 耳鸣 意识水平下降 听力下降 复视 共济失调 ICHD-3补充说明 先兆，可逆性 包括： 视觉 视网膜 躯体感觉 说话（或）语言 运动 脑干症状 ICHD-3补充说明 先兆可始于头痛开始期，或持续整个头痛期 先兆可以多个，最多只能采用 3个， 3 60 min 90%为视觉先兆 偏头痛：病理生理学 遗传易感性 诱发因素激活脑干区域 颅内血管的神经血管炎症 疼痛抑制机制的失活 “皮层扩布抑制”是偏头痛先兆最可能的机制 偏头痛的主要发病机制 血管源性学说 神经源性学说 三叉神经反射学说 血管源性学说 Granham和 Wolff提出： 先兆 颅内血管收缩 头痛 颅外血管扩张 支持点： 先兆时应用血管扩张剂可终止先兆或暂时消失 头痛呈搏动性，与脉搏相一致 在颈动脉和颞浅动脉施加压力后，头痛可缓解 血管收缩剂 （ L-NEMA、麦角胺等 )对头痛有效 TCD、 SPECT、 PET研究结果 神经源学说 皮层扩布抑制学说 （ CSD） CSD学说 有先兆的偏头痛 偏头痛先兆的进展方式与 CSD极其相似，皮质受到有害刺激后，脑电活动大约 3mm/min的速度向前扩散。动物实验观察到从枕部向顶、颞叶扩布，并出现扩布性局部低血流量 CSD样电活动可引起与偏头痛有关递质的释放（如NO 、 CGRP） 引起与痛觉过敏和疼痛有关的基因表达 NEUROINFLAMMATION 伤 害感受器活化， 释 放 CGRP 和 P物 质 还释 放 NO 导 致 血管 扩张 CGRP, NO, P物 质 肥大 细 胞脱 颗 粒CGRP, P物 质 血 浆 渗出血管外 P物 质 CGRP 受体 P 物 质 受体 伤 害感受器 CGRP P物 质 NO 肥大 细 胞 CGRP 受体 35 神经性炎症 三叉神经节诱导的神经性硬脑膜炎症和血管改变 Dural inflammatory cascade 翼突腭神经节 中枢性伤害感受机制 周围性伤害感受机制 偏头痛常见的诱发因素 内分泌因素 月经来潮、避孕药、激素替代 饮食因素 酒精、味精、巧克力 心理因素 紧张、应激、情感障碍、烦恼 自然 /环境因素 睡眠相关 药物作用 硝酸甘油等 其他因素 偏头痛的年龄及性别分布 20 100 40 60 80 30 20 10 女性 男性 患病率 年龄（岁） 4 6 2 10 46岁 头痛日记 日期 头痛开 最先出现 疼痛停止 头痛的 头痛的 可能的 治疗措施 始时间 的征象 的时间 部位 强度 （ 画圈 ） 诱发因素 第一天 1 2 3 4 5 6 7 8 9 第二天 123456789 第三天 123456789 第四天 123456789 第五天 123456789 第六天 123456789 第七天 123456789 辅助检查 脑电图：可用于伴有意识障碍或不典型先兆疑为痫性发作的情况 TCD：不能帮助偏头痛诊断 腰椎穿刺：有助于排除继发性头痛 CT或 MRI 无先兆偏头痛的诊断标准 在头痛期间至少具备以下中的 2条： 1. 单侧 3. 搏动性 2. 中 、 重度头痛 4. 体力活动后加重 5次以上头痛发作 ， 每次 4 72 h 无先兆偏头痛的诊断标准 在头痛期间至少具备以下中的 1条： 1.恶心和 /或呕吐 2.畏光和畏声 不归因于其他疾患 先兆性偏头痛的诊断标准 至少 2次符合标准的发作 偏头痛先兆符合标准 （ 5min, 60min） 不归因于其他疾患 偏头痛诊断标准 单侧性 搏动性 中度或重度头痛 2/4 活动加重头痛 怕光和怕声 恶心和 / 或呕吐 1/2 时间标准 至少 5次发作 发作持续 4 72h（未经治疗） 除外其它疾病 最常见的继发性头痛 占位病，主要是颅内肿瘤 CNS感染，主要是脑膜炎和脑炎 SAH 颞动脉炎 脑静脉血栓形成 特发性高颅压 高度警惕继发性头痛的因素 -Red flag 霹雳样头痛 50岁或 10岁新发的头痛 持续性早晨头痛，伴有先兆 恶性肿瘤患者，新发头痛 HIV感染，新发头痛 进展性头痛，逐渐加重超过数周 头痛与体位改变有关 先兆症状 （ 超过 1h， 肢体无力 ， 与以往的先兆不同 、 用避孕药 ） 神经系统检查有定位体征 偏头痛的治疗 急性发作期治疗 ： 曲坦类、镇痛药（ NSAIDs）、麦角胺类、 止吐药、中药制剂 预防性治疗 ： 受体阻滞剂、氟桂利嗪、阿米替林、托比酯 中药制剂 偏头痛急性期药物治疗策略 阶梯疗法 分层疗法 分层治疗策略 ： Lipton等针对残障程度选择治疗策略。 偏头痛急性期治疗 目的 : 缓解疼痛 ,消除伴随症状，恢复功能 药物 : 非特异性治疗 : NSAIDs；巴比妥类；阿片类 特异性治疗 : 麦角类；曲坦类 选用方法 : 分层法 阶梯法 使用时机 : 尽早 止吐和促进胃动力药 使用频率 : 不宜多，避免药物滥用 中国偏头痛诊断与治疗专家共识 曲坦类药物： 作用在三叉血管神经末端的 5 HT 1D/1F受体，使其活化，抑制神经介质释放，减轻痛性颅脑血管扩张。通过颅脑血管的 1B受体，引起血管收缩。也有镇吐作用，减轻怕光怕声。 禁用于冠心病、脑血管病和未经治疗的高血压病。 孕妇最好不用。 非药物治疗 包括肌肉松弛训练 、 热生物反馈结合松弛训练 、 肌电生物反馈疗法 、 认知 -行为疗法 、 针灸 、催眠术 、 冰袋局部压敷 、 理疗 、 经皮电刺激神经疗法 、 咬合调整 、 高压氧疗法 ， 等等 ， 临床报道的效果不一 ， 可以试用 偏头痛持续状态 A.无先兆偏头痛 患者当前发作除持续时间外与以前典型发作相同。 B. 头痛有以下两个特点 : 1. 持续 72h 2. 程度剧烈 C. 不能归于其它疾病 严重头痛的急诊处理方法 补液 氯丙嗪 im或 iv (0.1mg/kg) 37.5mg iv 氟哌利多 im或 iv (2.55mg) ，氟哌啶醇 曲坦类 （ SumaRT/Nap， 85mg/400mg） NSAIDs （萘普生） 丙戊酸钠 （ 3001200mg iv） 激素 （地塞米松） 利多卡因：点鼻 吸氧 慢性偏头痛 A.符合 1.1无先兆偏头痛诊断标准 C-D 的头痛， 每月发作超过 15天 3个月以上 B. 不能归于其它疾病 慢性每天头痛 （ chronic daily headache， CDH） 的治疗 每周至少头痛 5天持续超过 1年以上 。 大约 20 的偏头痛患者发生慢性偏头痛 与止痛药过度使用 、 躯体损伤和心理创伤有关 。 一些三环类抗抑郁剂和 抗癫癎药物可能有效 ， 如阿米替林和丙戊酸 。 难治性头痛患者 ， 常需要几种药物联合治疗 。 与心因性疾病共患时 ， 可采用 SSRI 止痛药物过度应用引起的头痛 （ rebound headache） 特点：每天或者几乎每天头痛 常常是由于应用止痛药过度引起 偏头痛预防治疗： 适应证 发作频率 2 3次 /月 or 存在重度致残的先兆 or 急性期药物治疗无效 or 非常严重的并发症 预防偏头痛的一线用药 ： 证据 A级 普萘洛尔（心得安） 阿米替林 丙戊酸 托吡酯 钙离子拮抗剂 偏头痛预防的二线用药： 证据 B 加巴贲丁 萘普生 甲磺酸双氢麦角碱 镁剂 维生素 B2（核黄素） 氟西汀 辅酶 Q10 雌激素疗法 肉毒素 A（头部）局部注射 龙牙草 卵圆孔未闭与偏头痛 PFO与偏头痛密切相关 PFO封堵术对偏头痛有一定的疗效 有、无先兆的偏头痛均可能有效 在静脉穿刺处连接发泡装置 枕神经刺激术（ ONS） 1,72.0cm Bion 慢性丛集性头痛，内科难治性头痛 持续性半侧头痛 偏头痛研究的历史回顾 2013版偏头痛的国际分类 头痛宁基础与临床研究举例 全蝎、天麻、当归、制何首乌、防风、土茯苓 头痛宁的组方 头痛宁的功效主治 熄风涤痰、逐瘀止痛。 偏头痛、紧张性头痛属痰瘀阻络证 头痛宁胶囊组方及功效主治 头痛宁对三叉神经节刺激的偏头痛大鼠模型中 CGRP的影响 万 琪 （南京医科大学第一附属医院神经内科） 头痛宁胶囊机理研究 -1 刘婷，等 . 中国疼痛医学杂志 2010； 16（ 4）： 220-223 020406080100120140舒马曲坦组group S头痛宁组group T生理盐水组group N假手术组group ShamCGRP含量 CGRP level刺激前 beforestimulation刺激中 stimulation刺激后 afterstimulation刺激中头痛宁组与生理盐水组比较 P 0.05 实验各组大鼠外周血 CGRP水平的变化 组别 刺激前 刺激中 刺激后 舒马曲坦组 131.40 72.74 167.06 75.15* 120.60 61.34 头痛宁组 142.03 52.20 189.51 42.09* 126.43 43.93 生理盐水组 135.89 49.59 240.53 78.39 127.63 41.94 假手术组 198.86 80.28 191.01 79.21 * 与生理盐水组比较 P 0.05 各组实验脑膜动脉血流量的改变（均数 标准差 ） 脑膜动脉血流量的改变 吉林大学白求恩第二医院 动物分组 选用成年健康 Wistar大鼠 30只，体重 210 10g，分 6组 ,每组 5只： A组：对照组 B组：偏头痛组 C组：头痛宁胶囊对照组 E组：全蝎对照组 D组：头痛宁胶囊治疗组 F组：全蝎治疗组 实验方法 头痛宁胶囊 3.75g/Kgd灌胃 给药 7d 全蝎粉 0.26g/Kgd 灌胃给药 连续给药 7d Yao G, et al. Neural Regen Res 2011;6(9):661-665 头痛宁胶囊及全蝎对偏头痛大鼠中枢阿片肽和 P物质的