恶性胸腔积液的诊治

恶性胸腔积液的诊治 及研究进展,概念,恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是指由肺癌或其他部位恶性肿瘤累及胸膜或胸膜原发性肿瘤所致的胸腔积液，是晚期恶性肿瘤的常见并发症。,诊治意义,MPE积液量往往较多，且发展迅速，使肺扩展受到机械性限制，影响心肺功能，易并发肺不张和反复感染，常常造成患者严重的呼吸困难和循环障碍，极大地影响了患者的生存质量，平均生存期约为3 12个月。积极治疗MPE是延长肿瘤患者生存期和提高生存质量的有效措施之一。,正常胸腔积液循环,正常胸腔含1030ml液体胸腔积液形成原因：任何导致胸液渗出增加或吸收减少的因素,液体由壁层胸膜产生，并在胸腔最基底区主要由横膈面和纵隔面上的淋巴管微孔来重吸收，其产生和吸收处于动态平衡状态。每天从壁层至脏层胸膜的转运液体500ml。,胸腔积液发病机制,毛细血管通透性静脉静水压淋巴管静水压胸腔内负压,淋巴管阻塞，吸收 毛细血管吸收 胶体渗透压 ,恶性胸腔积液：纵隔、脏层胸膜、胸壁等受侵,恶性胸腔积液病因,恶性胸腔积液的诊断,临床表现,症状：积液500ml可出现胸闷、气促等 胸片：300500ml 肋隔角钝 500ml 向外上弧形影 3000ml 全肺野透亮度下降 纵隔向健侧移位,病因诊断,临床特征： 病史（病程；肿瘤相关病史；结核中毒症状；炎症表现） 查体（肿物及浅表淋巴结；浮肿及心衰） 影像学检查（胸片；CT；B超；ECT） 实验室检查（肿瘤标记物；TB抗体） 特 殊检查（纤支镜；淋巴结活检；痰检）,病因诊断,鉴别漏出液与渗出液Light 标准 1.胸液/血浆 蛋白 0.5 2.胸液/血浆 LDH 0.6 3.胸液LDH 正常血浆LDH值上限的2/3 任何一项符合为渗出液，无一项符合者为漏出液,Assi回顾总结98例细胞学阳性胸水，99为渗出液 Chest1998,恶性胸水特征 血性：82.8% 增长迅速，抽而复生 细胞学检查：阳性率4090（65），特异性97% 影响因素：送检液量 多次送检 肿瘤类型与胸水类型 (中央型胸水多，如肺鳞癌、淋巴瘤 外周型胸水少，如肺腺癌),病因诊断,胸水标志物检查,注：CEA20ng/ml特异性92，CEA55ng/ml特异性98,鳞状细胞抗原,腺苷脱氨酶,病因诊断,胸膜活检：阳性率3975（First），略低于细胞学 原因：胸膜活检定位有一定盲目性且30癌仅侵 犯脏层胸膜 影响因素： 血性胸水 病理类型（腺癌较高） 活检次数 胸膜受累广泛程度,胸腔镜：诊断率94（Canto），用于上述方 法未确诊者，可同时治疗 De-Groot(1998)回顾总结1989-1993年间34例诊断不明胸水使用胸腔镜检查结果：17(50%)恶性，6(18%)TB，11(32%)阴性开胸探查术：创伤性较大，其他手段未能诊断 时结合临床选择,病因诊断,注意事项,肿瘤患者胸腔积液若无恶性特征，注意合并症的可能，例如心衰、合并感染、低蛋白血症等单纯以胸腔积液初诊者，胸液检查未能确诊，应重复多次检查，仍未确诊可考虑行胸腔镜或开胸探查，或结合临床行试验性抗炎、抗结核治疗但应密切随访,NSCLC,胸水发生率高少量到大量不等，澄清到血性不同。5080为恶性，但也有部分是反应性积液。诊断： （1）生化指标 胸液LDH/血清LDH3. 0 时，可以基本确认为MPE。但应排除血性胸液有溶血时，胸液LDH值亦可升高，癌性胸液时LDH及同工酶LDH2均升高。 肿瘤标志物：CEA、糖链抗原(CA242、CA125、CA19-9，CA50)、肺癌细胞角蛋白CYFR21-1等。 微量元素：铜、铁明显高于良性胸液，铜/锌2时高度可疑MPE，铁蛋白20g/ L有重要意义。99%患者死亡前血清铁蛋白300g/L，铁蛋白含量与存活时间呈负相关。,NSCLC,（2）脱落细胞：金标准，只有当肿瘤侵犯胸膜或直接暴露于胸液中才会有，其阳性率受多种因素影响: 胸膜腔侵犯程度、不同病理类型（肺腺癌85100%，肺鳞癌仅425%）、取标本方法、检验技术、复查次数等。总阳性率4087%（3）分子生物学 染色体检查：染色体数量及结构异常，呈非整倍体、超二倍体或多倍体、巨大染色体或线状微小染色体，染色体缺乏，移位，染色体断裂，粉碎化，出现10%超二倍体可诊断为MPE，阳性率8391%。 基因诊断：p53、ras、c2myc 基因突变或过度表达。联合检测胸液细胞、癌基因蛋白，阳性率达85%，特异性100%。 DNA流式细胞：可探测恶性细胞，敏感性52%，特异性100%，与细胞学联合应用敏感性达94%。 免疫组化：血清多克隆抗体有助于对细胞病理学分类鉴别。,NSCLC,（4）电视胸腔镜：胸膜活检确诊率9397%，肺内结节性或肿块性疾病活 检确诊率100 %。对通常不能诊断的疑难性胸膜转移瘤并胸水确诊率98.5%。86%的患者可通过在镜视下观察胸膜形态学特征，判断出是否可能恶性。同时在镜视下直接抓取有病变的壁、脏层胸膜行组织活检，既避免了胸穿活检的盲目性，又可使脏层胸膜的转移瘤也获得组织活检。正确区分T3或T4，使无胸膜转移并胸水的肺癌患者(T3)获得了手术根治的机会，使T4患者避免了不必要的开胸行根治性手术。目前有观点认为，对原因不明的胸腔积液，经3次胸水或针刺活检细胞学检查仍未确诊者，应尽早行胸腔镜探查确诊。,SCLC,胸水发生率低 Chhieng2001年报道256例SCLC胸水发生率2.7%单纯细胞形态学检查特异性低免疫组化有助诊断： 83%Chromogranin A（嗜铬素A，CgA） (+) TTF-1（甲状腺转录因子 1 ）(+) 50%Synatophysin（突触素）(+) CK-20(-),恶性胸膜间皮瘤,长期石棉接触史，发病高峰4060岁胸部CT：多样化表现（新月形胸膜膨胀，斑块样增厚，肋骨破坏，肺内结节等）胸水细胞学：常为阴性胸膜活检：常规染色难确诊 特殊组织化学染色 ：透明质酸盐、 CEA、角蛋白、Schiff试验（结缔组织 和粘液染色）淀粉酶,恶性胸腔积液预后,与病理类型密切相关： 乳癌 MST 1年 卵巢癌 MST 9个月 肺癌、胃肠道癌 MST3个月,疗效评价标准,CR：经临床、X线、超声检查完全消失，胸膜增厚原有胸液范围的1/2，维持30d以上SD+PD：胸腔积液减少不到1/2，或治疗后30天内又增长,恶性胸腔积液的治疗,恶性胸腔积液的治疗,局部治疗大部分实体瘤胸水需要局部治疗才能改善症状全身化疗化疗敏感的肿瘤包括乳癌、SCLC、精原细胞瘤及淋巴瘤的胸腔积液全身化疗有效，大量胸水患者可单纯抽液后行全身化疗,局部治疗,排液胸腔内药物治疗：最常用、首选 胸穿抽液 置管引流胸膜放疗胸膜剥离术姑息引流 胸腹腔分流术 内置胸腔引流管,胸腔穿刺抽液,为缓解症状的有效方法，但单纯抽液胸水控制率低，大多数在13天内复发，且反复抽液致蛋白质大量丢失（4g/100ml）首次抽液量可在密切观察下适当增加，为配合胸腔注药，应尽可能抽尽液体合并肺不张患者或既往有抽液注药史患者尽可能行B超定位后穿刺,胸腔置管引流,位置：侧胸壁第67肋间深度：胸腔内1015cm大量胸腔积液应梯度式增量引流, 首次引流不超过1.5L, 以后每隔2小时引流, 每次引流量不超过1.5L, 如患者出现胸部不适、持续咳嗽或血管迷走神经表现应停止引流。复张性肺水肿较严重, 但相对少见, 其产生机制为缺氧肺的再灌注损伤、肺毛细血管通透性增高以及局部中性粒细胞趋化因子如IL-8产生增多等。,胸腔置管引流,引流不畅常见原因：引流管胸腔内弯折 血性胸水阻塞引流管 胸腔内管口高于液面 处理：调整引流管长度、体位 NS通管 胸透了解引流管位置及积液拔管指征：引流量4次，大部分患者需两次注药,近年常用的硬化剂,美满霉素 Hatta1990报道7例恶性胸水使用美满霉素300mg胸腔注入，RR86,近年常用的硬化剂,红霉素 动物实验证实，胸腔注射红霉素后，MPE中的WBC增加，胸膜表面出现炎症和成纤维细胞增生。用法：1g+5%GS 30ml，RR84.6%。,近年常用的硬化剂,博来霉素（BLM） 使用较广泛，尤其欧美国家 期临床报道RR 6281（Ostrowski/1986Cancer） 5080（Miles1993） 推荐胸腔剂量为1.25mg/kg (60120mg) ，老年人40mg 优点：耐受性好，副作用少 缺点：价格较贵 副作用：胸痛、发热，一般可耐受,近年常用的硬化剂,Paladine报道使用BLM 15240mg 治疗27例胸水患者，RR63%，治疗主要副作用为发热、胸痛，对症处理恢复 Cancer1976,38(5),1903-1908,Ruckdeschel 报道 85例恶性胸水,Chest1991,100(6):1528-1535,滑石粉 胸膜内用药治疗MPE已有60余年历史，至今仍在使用，目前国外认为最理想的硬化剂，均粒滑石粉优于非均粒滑石粉,非均粒滑石粉易引起胸膜固定术相关性低氧血症。 推荐用法：去石棉无水消毒滑石粉5gNS100ml混悬液管 注或粉状胸腔镜喷洒 副作用：发热16、疼痛7，其余较少见的副作用包括 脓胸、肺炎、呼衰,近年常用的硬化剂,胸腔镜下喷洒滑石粉控制MPE成功率为77 100%。胸膜固定效果优于博来霉素和四环素。,胸腔镜操作可能有效打破多房分隔形成的小腔或出血性MPE形成的血块, 并帮助松解肺胸膜粘连, 促进肺复张和胸膜并置。,Efficacy of Talc Pleurodesis for Malignant Pleural Effusion,几种硬化剂随机对照治疗恶性胸水的疗效,阿的平 在斯堪的那维亚群岛多用 用量：200400mg qd或qod 总量12g RR7090 化学性胸膜炎较强烈，但副作用也较大，发热、低血压、幻觉等,近年常用的硬化剂,化疗药,机制：抗肿瘤作用及胸膜粘连较多用：DDP、BLM、ADM、VP-16、MMC等选择时可参考肿瘤类型对全身化疗的反应,（一）DDP,机制：主要是抗肿瘤药代动力学：胸水中DDP峰值浓度为血浆中的1001000倍；约1/3DDP总量吸收入血循环国外使用不多，国内报道使用剂量40180mg，RR5090副作用：胃肠道反应 ，其他副反应较轻,DDP单药治疗恶性胸水,联合用药,(二)BLM,机制：硬化作用，欧美使用最多见硬化剂治疗,（三）ADM,机制：兼具较强的胸腔硬化和抗癌作用推荐剂量：2080mgNS50100ml，临床报道有效率6070分子量较小，在胸腔内吸收较迅速，有报道ADM100mg注入胸腔后，近50患者血浆中药物浓度与胸腔表现同一时相变化副作用：胸痛、胃肠道反应，部分患者轻度骨髓抑制，少数发热,（四）VP-16,机制：抗癌+胸膜硬化小样本临床研究RR77，但不同研究结果有较大差异,（五）其它,卡铂（Carboplatin CBP）：CBP是第二代铂络合物，其抗癌活性与DDP类似，但毒副反应较少，可直接杀伤癌细胞，且可以溶栓再通小血管和淋巴管，促进积液吸收。其腔内注射治疗MPE的RR50%-80%。常用剂量为300mg-500mg+NS。长春新碱（Vincristine，VCR）：抽尽胸水后胸腔内注入VCR1mg+NS40ml，总RR81%。,（五）其它,丝裂霉素（mitomycin C，MMC）：用MMC胸腔灌注治疗MPE，除具有抗肿瘤作用外，还具有明显的胸膜固定作用，RR70%。NS50ml+MMC15mg，最大副作用是疼痛，同时注入利多卡因，地塞米松可以缓解疼痛。DDP、硫代硫酸钠（sodium hgposulfite STS）双途径化疗：主要用于肺腺癌、肺鳞癌合并MPE者，对于其他方法治疗效果不理想的MPE患者。目的在于提高药物在胸腔中的浓度，减少DDP的全身毒性。总RR90%。用法：胸腔灌注DDP500mg-1000mg，静脉滴注STS（16g-32g d1，8g-16g d2-3）解救。,化疗药物胸腔灌注治疗MPE疗效确切，但化疗本身的毒副作用对晚期肿瘤患者会造成一定的损害，而且大多数药物刺激性较强，胸腔内灌注后可引起剧烈的疼痛，所以这类药物适于预计生存期较长，耐受性较好的患者。,生物反应调节剂,机制：尚无一致看法，主要认为刺激免疫细胞释放细胞因子，促进胸膜纤维化增厚和粘连。此外，可兼有免疫抗肿瘤作用及产生化学性胸膜炎作用。,（一）干扰素,90年代初较多用文献报道使用剂量3007500万u，疗效与使用剂量有一定关系，但大剂量使用副作用增加常用剂量：IFN-a2b，600万u/次，2次/W*2W，RR64.29%副作用：寒战、发热、胸痛等，大剂量使用可出现骨髓毒性,干扰素治疗恶性胸水,（二） IL-2,白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）：胸腔内单独灌注IL-2或IL-2配合其他化疗药物胸腔内灌注治疗MPE，是近年来采用的一种新的治疗方法，用法为100-200万U+NS50ml，1-2次/W，2-4W为一个疗程。RR70-90%，不良反应为发热，对血象及肝肾功能无明显影响。,IL-2治疗恶性胸水,（三）短小棒状杆菌,短小棒状杆菌（Corynebacteriuum parvm，CP）：CP是厌氧的革兰氏阳性杆菌，其表面的类脂质有显著的免疫刺激作用，促使MPE中的淋巴细胞DNA合成，释放单核细胞活化因子，激活吞噬细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。胸腔内注入CP，通过刺激胸膜组织中大量的巨噬细胞，产生化学性反应而使胸腔快速粘连，即引起化学性胸膜炎，使胸膜纤维化，粘连，最大限度地减少和阻止胸液的渗出，RR84%-90%，用法：714mg+NS4060ml/W*23W。在欧洲多用，炎症反应较弱英国9个临床试验，总RR3290，与BLM与四环素相似Beckenham报道129例恶性胸水使用3.514g胸腔注入，RR76，主要副作用为疼痛43、恶心39、发热5,（四）OK-432（溶血性链球菌制剂）,治疗恶性胸水、腹水均有报道日本最近报道OK-432胸腔注入后，直接刺激中性粒细胞及淋巴细胞使其释放成纤维细胞刺激因子，引起胸膜纤维化，对治疗有效的患者行尸检发现大量胸膜纤维组织形成与抗癌药合用，疗效比单用高,Luh报道前瞻性随机对照临床试验 治疗53例NSCLC胸水,Cancer1992,69,674,(五)胞必佳,胞必佳（nocardia rubra cell wall skeleton，N-CWS）：N-CWS是红色诺卡氏菌细胞壁骨架的冻干剂型，它能抑制癌细胞，增强巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性，还能诱导机体产生INF、LAK细胞和肿瘤坏死因子，并参与抗癌作用。抽尽胸水后，用N-CWS600ug/次/W*1-3W，RR88.9%。副作用：寒战、发热(86.4%)、胸痛(41.9)、轻度胃肠道反应（13.5%）,(六)高聚金葡素,高聚金葡素是从低毒高聚集价的鑫葡萄菌变异株的代射产物中提取的超抗原物质-金葡萄菌C型肠毒素，具有广泛的药理活性，能增强NK、T及LAK细胞活性，增强淋巴细胞转化率，从而提高机体的免疫功能，直接杀灭胸水中及转移到胸膜的恶性肿瘤细胞，从不损伤正常细胞，并能修复损伤的细胞，排液后注入2万u（40ml），RR84.4%。副反应为高热，疼痛，经对症处理后缓解。高聚金葡素加用CBP、DDP等可以明显提高疗效。,(七) TIL,肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）和淋巴因子激活的杀伤细胞lymphokine activated killer，LAK）目前研究证实，从MPE中分离自体TIL和LAK体外扩增3-4周，重新输入胸腔，对MPE的治疗总有效率为50%-80%。经TIL治疗后，多数患者精神好转，食欲增加，睡眠改善，体力增强，外周血白细胞增加，T细胞亚群中CD4升高，CD8下降，CD4/CD8比值升高，胸液中癌胚抗原水平不同程度下降，腺苷脱氨酸活性升高，部分患者胸水癌细胞消失。,(八) PVI,假单胞菌菌苗（pseudomonas bacterial vaccing，PVI）：PVI是由一株新假单胞菌制成的死菌苗，富含脂多糖类物质，具有广泛的生物活性，对免疫系统有促进作用。它能增强巨噬细胞活性，对转移癌有明显的抑制作用，还可诱导机体产生INF及肿瘤坏死因子等，PVI 2-6ml+10-20mlNS，RR82.7%，胸液恶性细胞转阴率为86.1%。,链激酶,胸腔内注入纤维蛋白溶解剂推荐用于缓解多房分隔性包裹性恶性胸腔积液所致呼吸窘迫或呼吸困难，但缺乏随机对照研究,不足以确定胸腔内注入纤维蛋白溶