肺癌精准化治疗

,外周血实时分子诊断与治疗,肺癌的精准化治疗 之,个体化诊断,个体化治疗,精准医疗（Precision Medicine） 在检测个体分子分型基础上，预测疾病的易感性，对疾病进行特异性诊断，评估药物的反应性，并依此为患病个体制定特异性治疗方案。其精髓在于根据肿瘤的分子分型进行个体化治疗。,非小细胞肺癌的致癌驱动基因,*Amplification only,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175802. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project(鳞癌)3,Frequency of amplification or mutation,常用的对应相应化疗药物的预测基因靶标：ERCC1、BRCA1与铂类；RRM1与吉西他滨；TUBB3与抗微管类药物；TYMS与培美曲塞；TOP2A与蒽环类药物。因此，对于肺癌药物相关的基因靶标检测至关重要！,主要难点与挑战,在实际临床中，很多患者都经历很多线的治疗；每一次疾病的进展代表的其实都是患者肿瘤在异质性方面的改变，严格来讲，只有取得患者进展后的肿瘤组织，并对其进行相应分析，才有可能为患者后续的治疗指定更加精确的治疗方案。,肿瘤,进展,取样,分析,精准治疗,遗憾的是，临床常规通过CT或B超引导下组织穿刺活检是个非常痛苦的过程，很多患者难以接受。,但是，相比较而言，外周血的获取则要容易的多，在外周血中有来自肿瘤的游离的核酸，也有来自肿瘤的循环肿瘤细胞CTC，它们都是非常适合进行实时动态检测的样品。,在ctDNA方面，采用ctDNA检测EGFR突变，阳性患者使用TKI药物的有效率高达70%以上，只不过，阴性患者仍然还有较高的有效率。,这提示在这些结果中可能还存在一些假阴性的结果。原因在于在外周血中肿瘤来源的细胞或DNA含量一般较少，使得阳性结果不易被检出。,解决方案,提高检测方法的敏感性,近年来发展的微滴式数字PCR就可以实现对检测标本的绝对定量，而检测的敏感度可以高达0.01%,解决方案,提高样品中肿瘤来源核酸或细胞的比率通过检测循环肿瘤细胞就是一个解决方案,增加比例,循环肿瘤细胞（CTC）检测,CTC的发生和出现是肿瘤发生转移的关键步骤,代表原发灶的肿瘤浸润进入血管的转移能力,代表了远端形成转移灶的潜能,因此，CTC的出现是一个不良预后的指标,CTC还被认为是一种液体活检的工具，可以通过它对患者进行实时的分子分型,截然不同的基因表达谱和生物学特性,循环肿瘤细胞（CTC）检测理论依据,90%以上的恶性肿瘤细胞都是上皮来源的,上皮来源的细胞,血液系统的细胞,利用差别进行分离,在所有的CTC检测技术中唯一通过美国FDA和我国CFDA批准的用于临床的是CellSearch系统,当然，CellSearch系统作为第一代的检测技术本身也还是存在一定的缺陷和不足新一代的CTC检测技术逐步改善其中最具有代表性的就是CTC-chip技术,CTC-chip技术优势,明显提升细胞检出率,实现肺癌患者的EGER突变,检测效果由于ctDNA,为未来的药物研发提供依据。,近期，哈佛的团队又对这个技术做了进一步改进，使得检出效率有了进一步的提升，后续分析更方便,改进之后的技术可以实现CTC的体外培养并将其用于体外的药敏试验，寻找潜在的药物组合或研究药物耐药的机制,这样的技术也可以针对CTC开展各种的试验，对参与肿瘤转移的机制进行深入的了解,A,B,C,正是由于CTC这样的应用前景，使得CTC相关的技术受到了越来越多的关注，之所以这样，是因为CTC是后续各种分析的源头之水，只有拿到数量和质量完全合格的CTC后续的各种免疫分型，原位杂交，突变，表达以及基因组的测序分析等等才会成为可能，也只有这样，才能够实时指导肿瘤患者的个体化精准医疗，并且深入的了解肿瘤的内在机制。而这正是CTC研究的未来，也是这个领域最吸引人的地方。,根据肿瘤的分子表型进行个体化治疗是肿瘤精准医疗的精髓，然而肿瘤处在不断发展变化过程之中，实时检测就显得尤为重要。,组织活检虽然说是分子分型的首选，但是它的获取非常困难。,在无法获得组织的时候，外周血中ctDNA和CTC就能够成为良好的补充。,能够实现各种层面的分子分析,ctDNA和CTC优劣比较,ctDNA,CTC,检测非常方便,难以确定是否