ASCO儿童肿瘤诊治进展孙晓非

1,儿童肿瘤诊治进展 孙 晓 非 中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科,2,硼替佐米联合化疗治疗首次复发前B急淋,硼替佐米(Bortezomib)是第一个蛋白酶体抑制剂FDA批准用于多发性骨髓瘤和复发NHL。临床前研究对急淋白血病有效。COG期临床研究证实硼替佐米单药剂量对儿童白血病患者是安全的（剂量与多发性骨髓瘤相同）。COG/期临床研究证实硼替佐米能与再诱导化疗药物安全联合应用,3,儿童肿瘤诊治进展,Bortezomib reinduction therapy to improve response rates in pediatric ALL in first relapse: A Childrens Oncology Group (COG) study (AALL07P1). No: 10003（硼替佐米联合化疗治疗首次复发前B急淋）,4,硼替佐米联合化疗治疗首次复发前B急淋,入组分层：Pre-B-ALL: very early relapse(18 month from diagnosis)Pre-B-ALL: early relapse(18-36month from diagnosis )Pre-B-ALL:21岁T-cell ALL: T-cell lymphoblastic lymphoma115例入组70例Pre-B-ALL可评估,5,方案,Block1 Bortezomib 1.3mg/m2 d1, d4, d8, d11 VCR 1.5mg/m2 d1,d8, d15,d22 Prednison 40mg/m2, d1-29 PEG-asp 2500u/m2, d2,d9, d16,d23 DOX 60/m2 d1 IT d15, d29 Block2 Bortezomib 1.3mg/m2 :d1, d4, d8, d11 CTX 440mg/m2 d1-5 VP16 100mg/m2 d1-5 MTX 5000/m2 d22Block 3 Ara-C 3g/m2 q12h d1,d2,d8,d9 L-ASP 6000u/m2 d2,d9,6,硼替佐米联合化疗治疗首次复发前B急淋,毒性： 感染，感染相关低血压 盲肠炎，小肠结肠炎,7,疗 效,历史对照 CR率45%,Block1结束,8,硼替佐米联合化疗治疗首次复发前B急淋,疗效（Block1结束）残留病灶（MRD)百分比,9,结论,Bortezomib联合再诱导化疗治疗复发儿童急淋可行, 毒性与同期复发方案相似。 非常早期复发患者采用Bortezomib联合再诱导化疗 有较好的疗效。进一步探索T-ALL和T-LL疗效,10,儿童青少年HL,降低儿童青少年HL治疗的远期毒性化疗后完全缓解（CR)患者取消放疗 化疗后未能获得CR患者放疗剂量降低至20Gy 取消放疗和降低放疗剂量是否影响生存率?,11,Treatment of Children and Adolescents With Hodgkin Lymphoma Without Radiotherapy for Patients in Complete Remission After Chemotherapy: Final Results of the Multinational Trial GPOH-HD95. JCO 2013.,化疗后完全缓解取消放疗治疗儿童青少年HL： GPOH-HD95多中心临床研究结果报道,12,儿童青少年HL,1995-2001年925例患者经典型HL入组中位年龄13.9岁（2.7岁-17.9岁）中位随访时间10年,13,研究策略,14,全组生存曲线,15,A/B期和A期化疗组与化疗+放疗组生存曲线,16,B、A（+/AE）化疗组与化疗+放疗组PFS曲线,17,B、A/B（+BE、A/BE）化疗组与化疗+放疗组PFS曲线,18,研究结论,早期HL化疗CR后可以不做放疗化疗后未能获得完全缓解患者，放疗20Gy(-35Gy）可获得好的疗效。,19,儿童肿瘤诊治进展,Treatment of pediatric lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (LPHL): A report from the Childrens Oncology Group. No: 10000（淋巴细胞为主型儿童霍奇金淋巴瘤治疗：儿童肿瘤组报告),20,儿童肿瘤诊治进展,LPHL为HL亚型分期低常用化疗方案敏感复发不常见但可发生第二肿瘤或非霍奇金淋巴瘤减少放疗可能获益。前瞻性临床研究治疗早期LPHL (COG AHOD03P1) （1）单纯手术 （2）较少化疗放疗（IFRT),21,早期LPHL治疗(COG AHOD03P1),入组标准：0-21岁低危LPHL低危定义：无巨大肿块A，A期,22,早期LPHL治疗策略：(COG AHOD03P1),A期LPHL伴单个淋巴结完整切除 观察 A期LPHL伴有不可切除淋巴结或A期LPHL 复发 化疗3个疗程（AVPC) CR CR 停治疗 AVPC 3疗程+IFRT(21Gy),23,COG AHOD03P1结果,52例单纯手术9例复发（中位10个月）中位随访3年EFS 81.5%OS 100%支持单纯手术治疗A期LPHL伴单个淋巴结完整切除的患者。,24,COG AHOD03P1结果,A期LPHL伴有多个淋巴结：47例A期LPHL：81例AV-PC（阿霉素/长春新碱/强的松/环磷酰胺) 3程3疗程CR，不做放疗11/128例患者PR，接受侵犯野放疗11例复发，1例DLBCL中位27个月EFS 88.1%OS 100%,25,COG AHOD03P1研究结论,儿童LPHL采用低强度化疗有极好的EFS。 90%的患者避免放疗。复发患者挽救率高。总生存率极好。,26,儿童青少年T淋巴母细胞瘤基因变异对预后的影响,儿童青少年T淋巴母细胞淋巴瘤5年EFS大约80%复发患者生存率大约10%-15%目前危险度分层仅是根据化疗疗效进行判断无分子生物学指标进行危险度分层,27,Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence BFM-Study center Blood. 2013，121(16):3153-60 儿童青少年T淋巴母细胞瘤基因变异的发生率和预后的相关性 BFM研究中心报道,28,儿童青少年T淋巴母细胞瘤基因变异对预后的影响,Notch1活化突变与预后好相关LOH6q（染色体6q杂合子丢失）与复发风险相关BFM协助组探讨Notch和LOH6q分子指标对生存的影响116例T-LBL患者入组评估Notch1突变率60%LOH6q为12%所有患者ALL-BFM 方案化疗,29,T淋巴母细胞淋巴瘤Notch1突变状况与5年EFS,30,T淋巴母细胞淋巴瘤LOH6q状况与5年EFS,31,儿童青少年T淋巴母细胞瘤基因变异对预后的影响,Notch1突变有较好预后 5年EFS: 84%5% vs 66%7% p=0.021LOH6q阳性患者有较差预后 5年EFS: 21%9% vs 86%3% p0.0001根据上述大宗病例研究结果，BFM研究组下一步临床研究将Notch1和LOH6q作为分层治疗的分子指标。,32,儿童青少年T淋巴母细胞瘤基因变异对预后的影响,中山大学肿瘤防治中心50例T-LBL/T-ALL患者Notch1/FBXW7突变型和野生型生存比较。,本中心分子诊断科目前可进行Notch1/FBXW7基因检测。,33,儿童青少年横纹肌肉瘤,34,儿童青少年横纹肌肉瘤,最常见儿童软组织肿瘤现代综合治疗局限期生存率70%转移和复发患者生存率低常用复发方案： Carboplatin/etoposide Ifosfamide, carboplatin/DDP, and etoposide (ICE or VIP) Topotecan, vincristine, and doxorubicin Cyclophosphamide/topotecan Gemcitabine and docetaxel. Irinotecan/VCR/temozolomide需要探讨新的治疗,35,持续低剂量CTX口服联合诺维本治疗复发难治儿童和年轻成人恶性实体肿瘤期临床研究：横纹肌肉瘤有效和耐受性好-SFCE报道,36,低剂量CTX口服+NVB治疗复发难治儿童实体肿瘤,117例入组中位年龄12岁（1-24岁） 病种:横纹肌肉瘤，尤文氏肉瘤，骨肉瘤、非横纹肌软组织肉瘤、神经母、髓母细胞瘤。方案： CTX 25mg/m2/d, PO 持续口服 NVB 25mg/m2/d, IV d1,d8,d15 每28天重复,37,低剂量CTX口服+NVB治疗复发难治儿童实体肿瘤,疗效评估,毒性可耐受：3/4级血液毒性34%，外周神经毒性3%,38,低剂量CTX口服+NVB治疗复发难治儿童实体肿瘤,结论NVB联合CTX在横纹肌肉瘤中显示较好的抗肿瘤活性，毒性可接受，值得进一步进行期临床研究,39,儿童青少年 RMS 靶向治疗研究,40,横纹肌肉瘤靶点,VEGFR-1,-2,-3,PDGFR-，PDGFR-，KIT、RAS、FGFR1、Raf-1等信号通道在RMS的发生发展起很重要作用。105例RMS患者生存分析显示： 肿瘤组织中PDGFR-阳性患者生存率下降， PDGFR-阴性患者有较好生存率,Cancer 2007;110:2293303,41,酪氨酸激酶受体抑制剂,Sorafenib是多靶点多激酶抑制剂 Sorafenib作用靶点 Raf-1, VEGFR1, VEGFR2, Flt-3, c-kit, PDGFR-beta, PDGFR-alpha，FGFR1等FDA批准用于晚期肾癌和肝癌Sorafenib靶向RMS几个通道 Sorafenib 临床前研究可抑制肿瘤、增加肿瘤坏死率Sorafenib治疗RMS期临床研究已完成，资料整理和分析中。,42,酪氨酸激酶受体抑制剂,Pazopanib （帕唑帕尼）是另一个小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-，PDGFR-，KIT.Pazopanib 是FDA批准第一个用于成人转移性软组织肉瘤的靶向药物。 pazopanib 在儿童期临床已经完成。美国COG和放疗协助组将进行合作研究治疗儿童非横纹肌肉瘤的软组织肉瘤。,43,靶向药物- Crizotinib,Crizotinib 是ALK/c-MET 通道小分子抑制剂。FDA 已批准用于ALK阳性局部晚期或转移非小细胞肺癌ALK在RMS中较高表达率（145例RMS分析）ALK蛋白表达与ALK基因扩增倍数明显相关 ALK基因获得或扩增 ALK蛋白表达腺泡型RMS 88% 81%胚胎型RMS 52% P 0.001 32% P 0.001 J Clin Oncol 2011，30:308-315,44,靶向药物- Crizotinib,Crizotinib 在儿童应用安全Crizotinib 在复发儿童ALCL和NB和IMT中进行临床试验。ALCL（CR率88%）目前美国COG正在进行Crizotinib单药和联合用药的剂量和安全性研究。,45,靶向药物- Tivantinib,Tivantinib（ARQ197）是一种口服选择性MET抑制剂，在肝细胞癌的治疗中，单独用药和联合索拉非尼已显示出有前景的抗肿瘤活性。c-Met在RMS细胞株和肿瘤组织标本中异常表达，与腺泡型RMS、PAX3-FOXO1 易位和晚期疾病相关。目前美国COG正在儿童实体瘤中进行期临床研究。,46,靶向药物-Vismodegib,Vismodegib是首个口服、具有高选择性的Hedgehog（Hh)信号通路小分子抑制剂。Hedgehog信号通路对细胞早期生长和发展起关键的调节作用。在包括基底细胞癌等多种类型的恶性肿瘤中都发现Hh信号通路发生突变。FDA已批准Vismodegib用于转移和局部侵袭性基底细胞癌。Vismodegib正在进行I/II期晚期或转移性肉瘤(NCT01154452), 软骨肉瘤(NCT01267955), Gorlin综合征(NCT00957229)的临床试验。儿童难治髓母细胞瘤II期临床研究(NCT01239316).从临床前研究到多种临床试验，Vismodegib是正待开发的治疗RMS靶向药物。,47,靶向药物- Alisertib,Alisertib 是选择性小分子Aurora 激酶A抑制剂。临床前研究显示对神经母、肾母、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤和髓母细胞瘤有效。美国COG已完成儿童I临床试验。推荐期临床研究剂量为80 mg/m(2)/d，qd 连用7天,48,49,癌症患者生育保护：美国临床肿瘤协会实践指南更新,Fertility Preservation for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update,50,儿童青少年癌症患者生育保护,生存率改善 儿童急淋白血病、淋巴瘤 70%-80%治愈率 儿童实体肿瘤 6