药理学第三十六章 β-内酰胺类抗生素

第三十六章 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构中具有 内酰胺环基团的一类抗生素 包括青霉素类 头孢菌素类 其基本结构前者为6 氨基青霉烷酸 6 APA 后者为7 氨基头孢烷酸 7 ACA 作用机制 主要是抑制细菌细胞壁的生物合成 1 抑制转肽酶活性 阻止黏肽的交叉连接 使细菌细胞壁缺损 水分内渗 菌体膨胀 破裂 死亡 其作用靶位是青霉素结合蛋白 PBPs 2 激发细菌自溶酶 autolysins 活性 促进菌体裂解死亡 内酰胺类的抗菌机制 产生水解酶 缺乏自溶酶 使菌体自溶减少 内酰胺酶与药物结合 使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位 PBPs 发挥抗菌作用 改变菌膜通透性 使该类抗生素不能进入菌体内 加速药物外排 改变PBPs 使 内酰胺类对PBPs亲和力降低 耐药机制 一 天然青霉素由青霉菌培养液提取获得 含有5种 X F G K 双氢F 其中以青霉素G性质较稳定 作用最强 低毒价廉 是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药 第一节 天然青霉素 钠盐或钾盐晶粉 室温中稳定 易溶于水 但水溶液室温中不稳定易被酸 碱 醇 氧化剂 金属离子分解破坏 且可生成具抗原的降解产物 故需现用现配 青霉素G 苄青霉素 主要优点 杀菌作用强 毒性低 缺点 不耐酸 不耐酶 耐药现象极为普遍 抗菌谱窄 可引起过敏反应甚至过敏性休克 体内过程 不耐酸 口服吸收少且不规则 肌注易吸收 有效血药浓度可维持4 6h 透过脑脊液和房水但浓度低 但在炎症时可达到有效浓度 几乎以原型从肾排泄 与丙磺舒合用 可与青霉素G竞争肾小管分泌 抗菌谱 为快速杀菌药 G 球菌 如对溶链菌 肺炎球菌 草绿色链球菌 不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强 G 杆菌 如白喉杆菌 炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌敏感 药理作用 G 球菌 对脑膜炎球菌和淋球菌敏感 但易耐药 其他 如螺旋体 梅毒 钩端 回归热 鼠咬热螺菌 放线杆菌等高度敏感 对真菌 立克次氏体 病毒和原虫无效 金葡菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药 青霉素G作用特点 1 对繁殖期细菌作用强 对静止期细菌作用弱 2 对G 菌作用强 对G 杆菌作用弱 3 对人和动物毒性小 对真菌无效 4 不宜与四环素 氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用 临床应用 对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选 1 链球菌感染 咽炎 扁桃体炎 猩红热 蜂窝组织炎 败血症等 对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎 宜与SM或GM合用 2 脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎 大剂量治疗有效 对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用 3 螺旋体引起的感染 钩端螺旋体 梅毒 回归热 治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗 4 G 杆菌引起的感染 破伤风 白喉 炭疽病 青霉素G只对细菌有效 对细菌外毒素无作用 应与相应的抗毒素合用 5 肺炎球菌感染 如大叶肺炎 中耳炎等 1 过敏反应 变态反应 最为常见 一般过敏反应 药热 药疹 血清病型反应等 过敏性休克 最严重 表现冷汗 四肢冰冷 呼吸困难 发绀 血压下降 昏迷 抢救不及时可危及生命 过敏性休克发生与剂量 给药途径无关 不良反应 致敏物质 青霉素降解产物青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 青霉素或6 APA高分子聚合物 其降解产物作为半抗原 进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原 刺激机体产生抗体 抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应 详细询问过敏史 皮肤过敏试验 凡初次注射或停用3天后再用者 或用药过程中批号更换时作皮试 反应阳性者禁用 严格掌握适应症 避免滥用和局部用药 避免饥饿时给药 注射后观察30分钟 防治措施 青霉素现配现用 做好急救准备 一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i m0 1 AD0 5 1 0mg 严重者静注或心内注射 必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药 吸氧 人工呼吸 同时输液 给予升压药等 2 赫氏反应 治疗梅毒 钩端螺旋体 炭疽过程中出现发冷 发热 头痛 局部症状加剧等现象 3 局部刺激 i m引起局部疼痛 红肿 硬结 4 水电解质紊乱钾 钠盐大量静脉注射易引起高血钾 高血钠症 第二节 半合成青霉素青霉素G杀菌力强 毒性低 但窄谱 不耐酸 金葡菌易耐药及有过敏反应 故进行结构改造得到多种半合成青霉素 青霉素V 苯氧甲青霉素 抗菌弱 不宜用于严重感染 2 耐酸耐酶青霉素 1 耐酸 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 异恶唑类 对G 菌不及青霉素G 对G 肠道菌无明显作用 耐酶 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 双氯西林最强 耐酸 口服吸收好 食物影响其吸收 宜空腹服 3 广谱青霉素 对G G 均有杀菌作用 耐酸不耐酶 可口服 氨苄西林 对G 不及青霉素G 但对G 如伤寒 大肠 变形杆菌感染有效 主要用于伤寒 副伤寒及尿路和呼吸道感染 与青霉素G有交叉过敏 阿莫西林 羟氨苄西林 耐酸力强 口服吸收好 抗菌谱和活性与氨苄西林相似 血药浓度高 易进入支气管分泌液 故对慢支较氨苄西林优 4 抗铜绿甲单胞菌 绿脓杆菌 青霉素 羧苄西林 磺苄西林 哌拉西林等 特点 除对G G 菌均有作用外 对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5 主要用于G 菌的青霉素类 美西林 替莫西林主要用于G 性菌感染的治疗 如尿路感染 对某些肠球菌有较好作用 第三节 头孢菌素类抗生素 与青霉素G比特点 化学结构相似 均有一个 内酰胺环 理化特性相似 抗菌机制相同 抗菌谱较广 耐酶 过敏反应较少 可口服 头孢菌素类药物 第一代 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 头孢噻吩 I 头孢噻啶 第二代 头孢呋辛 头孢孟多 头孢克洛 第三代 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢他定 头孢曲松第四代 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定 特点 对G 菌 第一代 第二代 第三代对G一菌 第三代 第二代 第一代肾毒性 第一代 第二代 第三代 无 对酶稳定性 第三代 第二代 第一代第四代头孢菌素对G 菌 G一菌均有高效 对 内酰胺酶高度稳定 临床应用 第一代 主要用于G 菌 耐青霉素G金葡菌感染 呼吸道 尿路 皮肤及软组织感染 常用头孢氨苄 头孢拉定 头孢唑啉 i m 第二代 可作为G 菌感染的首选药 常用头孢呋辛及头孢孟多 口服用头孢克洛 第三代 口服用于G 菌所致各系统的中度感染 注射用于耐药的G 菌所致严重感染 混合感染且病情危重者如败血症 脑膜炎 骨髓炎 肺炎等 常用头孢噻肟 头孢哌酮 头孢他定 其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素 第四代 用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染 常用头孢吡肟 头孢匹罗 不良反应 毒性低 不良反应少 常见过敏 过敏性皮疹及荨麻疹 发热多见 少数过敏性休克 与青霉素类有部分交叉过敏 i v致静脉炎 口服胃肠道反应 第一代头孢噻吩 头孢唑啉有