CONDOR研究与临床实践

新认识指导新实践 从CONDOR研究到NSAIDs临床应用的思考 Lancet 世界领先综合医学杂志之一 2009年影响因子30 762 1 ChanFK etal Lancet 2010Jul17 376 9736 173 9 2 Lancet发表CONDOR研究结果 塞来昔布对比双氯芬酸加奥美拉唑治疗骨关节炎和类风湿关节炎患者 CONDOR 随机临床试验 循证医学等级1b级 共4 484名患者入组历时3 5年前瞻 随机 双盲 平行分组研究包括中国在内的196个研究中心 32个国家和地区参与 诊断为OA RA的患者 幽门螺旋杆菌阴性 研究对象 ChanFK etal Lancet 2010Jul17 376 9736 173 9 入选标准 有胃肠道风险的OA RA患者年龄 60岁 有或无胃十二指肠溃疡病史患者或18 59岁合并胃十二指肠溃疡病史患者幽门螺旋杆菌阴性排除标准 使用抗血小板药物或抗凝剂患者缺血性心脏病 心力衰竭患者活动性胃肠道出血或溃疡患者分组情况 试验组 2238例 塞来昔布200mgBID对照组 2246例 双氯芬酸75mgBID 奥美拉唑20mgQD治疗时间 6个月 CONDOR以胃肠道风险人群为研究目标 N 4484 发生上 下胃肠道不良事件的患者比例 20 2238 81 2246 塞来昔布 双氯芬酸 奥美拉唑 4倍 P 0 0001 接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者具有临床意义的上和下胃肠道不良事件发生率 是接受塞来昔布治疗组患者的4倍 ChanFK etal Lancet 2010Jul17 376 9736 173 9 ITT人群 主要终点 塞来昔布显著降低患者上和下胃肠道不良事件发生风险 使用复合型胃肠道不良事件终点时 塞来昔布在上和下胃肠道的临床不良反应事件发生率显著低于双氯芬酸加奥美拉唑这一结果将促进对关节炎患者治疗方法的重新思考 以降低NSAIDs药物治疗的风险 CONDOR核心结论 ChanFK etal Lancet 2010Jul17 376 9736 173 9 CONDOR研究引发对胃肠道风险人群的用药思考 触目惊心的非选择性NSAIDs相关的上 下胃肠道损伤 图片来自C GIVE病例收集项目 服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化 图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化 可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤 以及粘膜表面的空心状改变 BaskinWN etal AnnalsofInternalMedicine 1976 85 299 303 短期服用非选择性NSAIDs也应密切关注胃肠道风险 侵蚀 溃疡 粘膜层 粘膜肌层 粘膜下层 血管 服用非选择性NSAIDs引起的出血可以发生在单次服药 低剂量的情况下 因此不能因为服用时间短 或用量少而忽视胃肠道安全性1 2 Garc aRodr guezLA etal Lancet1994 343 8900 769 72 研究表明 具有胃肠道危险因素人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13 5倍 Garc aRodr guezLA etal Lancet1994 343 8900 769 72 Garc aRodr guezLA etal Lancet1994 343 8900 769 72 2 耿贯一等 流行病学 第四版 1997 56 3 Rodr guezLAG etal ArthritisRes2001 3 2 98 101 4 BardouM etal JointBoneSpine2010 77 1 6 12 密切关注九大NSAIDs相关胃肠道危险因素人群 GI gastrointestinal 胃肠道 使用NSAIDs 150天内单次或多次使用NSAIDs 使用低剂量阿司匹林 30天内使用 剂量为75mg d 2 高龄患者服用非选择性NSAIDs增加上胃肠道出血 穿孔风险 Garc aRodr guezLA etal Lancet1994 343 8900 769 72 高龄篇 与 60岁人群相比 高龄增加患者服用非选择性NSAIDs的上胃肠道出血 穿孔风险 可达13 2倍 60岁患者发生上胃肠道出血 穿孔相对危险度 服用非选择NSAIDs 不服用非选择NSAIDs 既往有消化性溃疡史患者发生上胃肠道出血 穿孔相对危险度 既往消化性溃疡病史增加患者上胃肠道出血 穿孔风险 可高达正常人群的13 5倍 消化性溃疡病史显著增加患者上胃肠道出血 穿孔风险 上胃肠道出血 穿孔史 单纯消化性溃疡史 Garc aRodr guezLA etal Lancet1994 343 8900 769 72 消化性溃疡史篇 150天内使用非选择性NSAIDs发生上胃肠道出血及穿孔的相对危险度 Garc aRodr guezLA etal Lancet1994 343 8900 769 72 150天内使用非选择性NSAID的相对危险度 非选择性NSAIDs增加上胃肠道出血 穿孔风险 单次或多次使用NSAID篇 综合单次和多次使用的风险为4 7倍 2 1 1 4 3 0 3 1 1 2 8 1 8 5 3 9 18 9 单用皮质激素 皮质激素 阿司匹林 皮质激素 除外阿司匹林的非选择性NSAIDs 不发生上胃肠道并发症 发生上胃肠道并发症 相对危险度 95 CI 与仅使用皮质激素相比 同时使用非选择性NSAIDs显著增加上胃肠道并发症发生风险 0 1 1 0 20 18 0 5 8 Rodr guezLAG etal ArthritisRes2001 3 98 101 3 使用糖皮质激素篇 同时使用非选择性NSAIDs和皮质激素显著增加上胃肠道并发症发生风险 LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估 将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级 胃肠道风险分级 高风险 有胃肠道出血史 使用抗凝剂 或存在3种右表中的危险因素中等风险 具备右表中任何1项危险因素低风险 不具备右表中任何危险因素 AngelLanas etal AnnRheumDis2010 69 1453 1458 高剂量NSAID NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量 如双氯芬酸 150mg d 醋氯芬酸 100mg d 美洛昔康 15mg d 奈普生 1000mg d 吡罗昔康 20mg d 布洛芬 1800mg d 使用2种NSAIDs 可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂 为华法林或双香豆素 使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险 患者比例 N 3293 需要使用NSAIDs治疗的患者中 超过86 的患者存在 1个胃肠道风险因素 AngelLanas etal AnnRheumDis2010 69 1453 1458 在需要使用NSAIDs治疗的患者中 超过86 存在中 高危胃肠道风险 中 高危风险人群 低风险人群 64 3 22 3 13 4 高风险 中等风险 低风险 86 6 中国医学会骨科学分会 中华骨科杂志 2007 27 10 793 796 ThomasJ Schnitzeretal JournalofPainandSymptomManagement 2002 23 4s S24 S30 ChanFK etal Lancet 2010Jul17 376 9736 173 9 中国医学会骨科分会 如果患者胃肠道不良反应的危险性较高 可选用选择性COX 2抑制剂或非选择性NSAIDs加用H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂或米索前列醇等胃粘膜保护剂1 欧洲风湿病防治联合会 美国风湿病学会 胃肠道高风险患者 应选用选择性COX 2抑制剂或非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂2 3 CONDOR研究为临床治疗提供参考 CONDOR研究结果指出 具有胃肠道风险的关节炎患者 使用双氯芬酸加奥美拉唑的上和下胃肠道不良事件发生率是使用塞来昔布的4倍4 使用NSAIDs前应评估胃肠道风险1关注九大胃肠道危险因素人群 降低NSAIDs治疗的风险具有胃肠道风险的关节炎患者 使用双氯芬酸加奥美拉唑的上和下胃肠道不良事件发生率是塞来昔布的4倍2 小结 AngelLanas etal AnnRheumDis2010 69 1453 1458 ChanFK etal Lancet 2010Jul17 376 9736 173 9 1 西乐葆 说明书 2009年5月27日修订 2 徐建国等 疼痛药物治疗学 2007 19 3 PetrellaR etal ClinJSportMed2004 14 4 225 231 4 PetriM etal JRheumatol2004 31 8 1614 1620 5 O DonnellJB etal JIntMedRes 2009 37 6 1789 802 6 HuangYM etat BMCMusculoskeletalDisorders2008 9 77 西乐葆 卓越的全胃肠道安全优势 全球抗炎镇痛引领品牌 商品名称 西乐葆 CELEBREX 通用名称 塞来昔布胶囊 规格 0 2g 适应症 1 用于缓解骨关节炎的症状和体征 2 用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征 3 用于治疗成人急性疼痛 4 作为常规疗法 如 内镜监测 手术 的一项辅助治疗 可减少家族性腺瘤息肉 FAP 患者的腺瘤性结直肠息肉的数目 用法用量 骨关节炎 推荐剂量为200mg 每日一次口服或100mg每日两次口服 类风湿关节炎 推荐剂量为100mg至200mg 每日两次 急性疼痛 推荐剂量为第1天首剂400mg 必要时 可再服200mg 随后根据需要 每日两次 每次200mg 家族性腺瘤息肉 FAP 推荐剂量为口服400mg 200mg胶囊两粒 每日两次 与食物同服 不良反应 在有安慰剂或阳性药物对照的12项临床研究中 本品最常见的因不良事件而停药的原因是消化不良 腹泻和腹痛 注意事项 本品可能引起严重心血管血栓性不良事件 心肌梗塞和中风的风险增加 其风险可能是致命的 所有的NSAIDs 包括COX 2选择性或非选择性药物 可能有相似的风险 在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候 都可能出现胃肠道出血 溃疡和穿孔的不良反应 其风险可能是致命的 警告 既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用NSAIDs时