CYP450与肿瘤科用药

CYP450酶与临床用药 CYP450酶简介 代谢底物与常见酶抑制 诱导剂 基因多态性 内容 定义 药物被机体吸收后 在体内各种酶以及体液环境下 发生的一系列化学反应 导致药物化学结构的改变 又称为生物转化 部位 主要发生在肝脏 肾 脾 肺 胎盘 皮肤和脑组织也有分布 阶段 分为I相反应和II相反应 I相反应 药物的氧化 还原 水解反应 II相反应 药物由 相反应生成的初级代谢物与体内物质结合反应 药物代谢 细胞色素P450 cytochromeP450或CYP450 简称CYP450 为一类亚铁血红素 硫醇盐蛋白的超家族 它参与内源性物质 激素等 和外源性物质 药物 毒物等 的代谢 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳 CO 的结合体P450 CO在450nm处有特征性强吸收峰而得名 氨基酸同源性 40 视为同一家族 族用阿拉伯数字表示 主要有CYP1 CYP2 CYP3三大家族 CYP450 参与药物代谢的主要酶类 人肝中 相和 相代谢酶 相酶 相酶 CYP1A1 2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4 5NADPH 醌氧化还原酶 谷胱甘肽 S 转移酶N 乙酰转移酶UDP 葡糖醛酸转移酶硫转移酶 CYPS参与了90 以上的药物代谢 P450亚族在药物代谢中的作用 CYP3A4 约占药物50 CYP2D6 约占药物30 CYP2C9 约占10 CYP1A2 约占4 CYP2A6和CYP2C19各占2 酶的底物 Substrates 抑制剂 inhibitors 药酶活性减弱 使其他药物或本身代谢减慢 占代谢性相互作用的70 诱导剂 inducers 药酶活性增强 使其他药物或本身代谢加速 占代谢性相互作用的23 药物与CYP450关系 竞争性抑制 通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时 会产生底物这间的竞争 抑制彼此的代谢 机制基础抑制 也叫自杀性抑制 酶的结构被破坏或者蛋白质被修饰造成永久性失活 如大环内酯类经CYP3A4代谢 代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活 非选择性抑制 指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用 缺乏选择性 如西咪替丁可同时抑制CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2 CYP450酶的抑制 常见肝酶的抑制剂 诱导剂和主要被其代谢的药品表 常见P450酶抑制强度分级 InhibitionoftropicalfruitsonCYP3A HidakaM OkumuraM FujitaK OgikuboT YamasakiK IwakiriT SetoguchiN ArimoriKDrugMetabDispos2005 33 644 648 CompanyLogo 使生物利用度增加 5 尼索地平 尼莫地平 特非拉丁 辛伐他丁使生物利用度增加15 20 非洛地平 尼卡地平 尼群地平 普罗帕酮 17 雌二醇使生物利用度增加30 40 环孢素 地尔硫卓 炔雌醇 咪达唑仑 三唑仑 维拉帕米使生物利用度增加60 硝苯地平使生物利用度增加70 奎尼丁使生物利用度增加80 以上 氨氯地平 茶碱 泼尼松 醋硝香豆素 新抗凝 葡萄柚汁对各药影响不同 胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒 病例 女性患者 67岁 心律失常 患者因心律失常服用胺碘酮200mgpobid 症状控制良好 后因反流性胃炎 医生开具H2受体拮抗剂西咪替丁40mgpobid 2日后患者出现嗳气 呕吐 疲倦感 无力感等 减少胺碘酮剂量后 患者症状消失 胺碘酮主要由CYP3A4和CYP2C8代谢 西咪替丁对CYP3A4有抑制作用 导致胺碘酮药物血药浓度升高而引起不良反应 同时胺碘酮治疗窗较窄 过量易中毒 可选用法莫替丁 雷尼替丁等没有CYP抑制作用的药物 抗肿瘤药物与CYP450 伊马替尼相互作用 1 伊马替尼与利福平 CYP3A4诱导剂 联用 伊马替尼AUC降低74 与苯妥英钠 CYP3A4诱导剂 联用 AUC降低80 与酮康唑 CYP3A4抑制剂 联用 AUC升高29 2 伊马替尼 CYP3A4抑制剂 与辛伐他汀联用 辛伐他汀AUC升高29 伊马替尼 CYP2D6抑制剂 与美托洛尔联用 美托洛尔AUC升高23 伊马替尼与华法林存在潜在的药物相互作用 避免联用 靶向药物与CYP450 吉非替尼 厄洛替尼 拉帕替尼 索拉非尼 舒尼替尼 依马替尼 阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂和坦西莫司 依维莫司雷帕霉素靶蛋白抑制剂主要由CYP3A4代谢 药物受CYP3A4抑制剂或诱导剂影响明显 CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学 实验对象 24例健康受试者 其中12名EMs 12名PMs 男女各半 试验方法 24例受试者空腹口服兰索拉唑30mg 用LC MS MS法测定14h内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度 计算药代动力学参数 结果 兰索拉唑 5 羟基兰索拉唑 曾晓晖 石磊 关慧等 中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学 J 中国临床药理学杂志 2013 29 162 269 272 药物代谢能力分型 CYP450酶的代谢能力是有基因决定的 CYP450酶的基因在不同的个体内存在着多态性 造成药物治疗的个体差异 根据人P450酶基因型我们将药物作为底物代谢能力分为 快代谢型 EM 慢代谢型 PM 超强代谢型 UM 李纳 施孝金 细胞色素P450酶基因多态性的研究进展及临床意义 J 中国临床药理学与治疗学 2009 14 10 1193 1200 CYP3A4 CYP2D6基因多态性对镇痛麻醉药品影响 阿片类 芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 镇痛麻醉药清除率在个体间存在变异可能是与CYP3A4基因的差异性及CYP3A4介导的药物相互作用有关 慢代谢患者增强芬太尼镇痛作用 易降低用量 可待因 曲马多 羟考酮的药效和不良反