抗栓抗凝基础培训

止凝血 血栓形成与血栓栓塞性疾病基础 概要 心血管系统生理基础与止凝血血栓形成机理心血管血栓栓塞性疾病 动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征常用抗栓溶栓药物作用机制 心血管系统解剖生理基础 冠脉循环 心脏 泵血动力器官本身营养和能量来源 冠状动脉 起于主动脉根部 分左右两支行于心脏表面 从心外膜穿入心壁形成丰富毛细血管网 冠状静脉伴行冠状动脉收集静脉血 经冠状静脉窦回流右心房 冠脉循环 冠脉循环 冠脉供血特点1心脏收缩时 血液不易通过 舒张时 心肌得到足够的血供2心肌毛细血管密度高 约为2500根 mm2 每个心肌细胞伴随一支毛细血管 有利摄氧和物质交换3冠脉之间有丰富吻合支 侧支冠脉阻力小 血流量大 占心排血量的5 确保心脏有足够的营养 左主干 左回旋支 左前降支 右冠脉 生理性止凝血和血栓形成机理Hemostasis Thrombosis 正常止血机制 正常生理性止血机制主要包括三个时相 血管收缩血小板血栓形成 初级止血 纤维蛋白凝块形成与维持 次级止血 神经反射管腔收缩血流变慢出血 停止 内皮细胞分泌vWF Fn促进plt粘附 释放FIII启动外源性凝血途径 暴露内皮下胶原 当血管壁受损后 促进血小板粘附启动内源性凝血途径 局部血凝块的形成 有赖于血小板的粘附 激活和聚集形成白色血栓 血小板聚集形成血栓 血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 血小板 内皮细胞内皮下 血小板粘附到内皮下 血小板血栓 指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他异物表面的能力 需要物质GPIb vWFIII型胶原纤维结合蛋白 Fn 血小板的功能 粘附 VWF因子 血管性假血友病因子 血小板的功能 活化 指血小板在诱导剂的作用下 将胞浆内特殊颗粒中的内含物释放出血小板的反应 颗粒 致密颗粒 溶酶体与血小板粘附 聚集 炎症反应 创伤修复动脉粥样硬化等作用有关 血小板的功能 聚集 指活化后的血小板与血小板之间相互连接的特性参加因素GPIIb IIIa纤维蛋白原钙离子聚集诱导剂 ADP 肾上腺素 TXA2 花生四烯酸 血小板粘附与聚集的结果 血小板大量聚集 粘附于血管破损处 形成白色血栓 暂时止血 血凝块 血小板血栓收缩蛋白 纤维蛋白网收缩 血清被挤出血块缩小加固 血小板的功能 促血块收缩 初级止血过程 血管内皮细胞损伤 暴露胶原 组织因子 vWF因子血小板粘附 通过GPIb IX受体连接vWF因子粘附胶原血小板激活 释放多种因子 促进血小板聚集血小板聚集 通过GPIIb IIIa受体连接纤维蛋白原再连接成网形成白色血栓 血小板血栓 暂时止血 最后血小板暴露磷脂表面叫PF3 产生促凝血活性凝血因子相互作用需要磷脂表面启动次级凝血过程 形成纤维蛋白血栓加固脆弱的血小板血栓 血小板的功能 促凝活性 次级止血过程 血小板激活及凝血系统启动瀑布式凝血连锁反应 CASCADE 形成凝血酶 IIa 纤维蛋白原形成纤维蛋白纤维蛋白凝块网罗红细胞形成红色血栓 纤维蛋白血栓 持续止血 目前公认的凝血因子共14个 按罗马字命名的有12个 尚有高分子量激肽原 HMWK 激肽释放酶原 PK 大多数由肝脏产生 其中II VII IX X合成依赖于Vitk 称Vitk依赖因子正常情况下 所有因子都处于无活性状态 IIaCa2 VIII VIIIaIIIPlt PF3Ca2 IIaXa 凝血酶原激酶 V VaCa2 正常凝血过程 瀑布学说 PF3磷脂凝血酶原 II因子 凝血酶 IIa因子 纤维蛋白原 I 可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 内源性途径 内皮下胶原暴露激活 PKaPK XII XIIaHMWK 外源性途径 组织损伤释放 组织因子 TFIII XIXIa IIa IXIXa VIIaVII XIIIXIIIa 所需时间 XXa 凝血旁路 3 8min 红色血栓 凝血因子的相互作用点 凝血局限在损伤处 磷脂PF3 启动凝血机制 形成血凝块 凝血因子相互作用 血凝块局限在损伤处 来自组织因子TF 来自血小板表面暴露 血管壁损伤血管收缩胶原释放组织因子内源性途径外源性途径血小板粘附 聚集Xa血小板聚集体凝血酶原凝血酶初期止血血栓二期止血血栓 白色血栓 红色血栓 正常凝血过程小结 生理性抗凝血机制 1抗凝血酶AT AT3合成 肝细胞内皮细胞功能 不可逆结合灭活IIaXaIXaXIaXIIa肝素依赖性 增强抗IIa 2000倍 抗凝血酶 2蛋白C S系统包括PCPSTMAPCI主要灭活VaVIIIa3组织因子途径抑制物TFPI外源途径的主要抑制物 直接抑制Xa 抑制TF VIIa复合物 生理性抗凝血机制 纤溶系统 它在体内对血凝块的溶解和维持强力血管系统发挥重要作用 纤溶系统包括 纤溶酶原 纤溶酶原激活物 t PA u PA 纤溶酶原激活抑制剂 PAI 1 PAI 2 纤溶抑制作用位点 1 在纤溶酶原激活剂水平 PAI 1 PAI 2 2 在纤溶酶水平 通过 2抗纤溶酶 2 AP 作用抑制纤溶酶活性 纤溶和纤溶抑制目的 适时和定点清除血栓 2 AP FIBRIN 游离tPA 纤维结合蛋白 纤维蛋白降解产物 FDP 纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活抑制剂 纤溶酶 纤溶酶原 2抗纤溶酶 血栓栓塞性疾病 血栓形成 thrombosis 血管局部血凝块形成的过程血栓 thrombus 形成的血凝块栓塞 embolism 局部形成的血栓顺血流堵塞其他部位栓子 embolus 导致栓塞的血凝块 血栓形成与栓塞 血管血栓栓塞性疾病 动脉血栓形成 栓塞急性冠状动脉综合征 脑血管血栓形成 外周动脉血栓形成静脉血栓形成 栓塞深静脉血栓形成 肺栓塞全身血管血栓形成 栓塞弥散性血管内凝血 DIC 在动脉粥样硬化血管内 在斑块破裂的基础上形成富含血小板的血栓全身性进展型的病变 广泛累及多处动脉血管床致死风险 急性心肌梗死 缺血性脑卒中血管性死亡 动脉粥样硬化血栓形成Atherothrombosis 血栓栓塞性疾病治疗 管腔窄 压力高 血液流速快 剪切应力高血小板易于聚集 形成血小板 白色 血栓动脉血栓的治疗应加强抗血小板治疗 动脉的特点 管腔大 压力低 血液流速慢 剪切应力小血小板不易聚集 多形成红色血栓血小板成分少抗栓治疗应主要针对凝血酶 IIa 静脉的特点 血栓形成的条件 内皮细胞或者血管壁损伤 血液流变学因素 血液淤积 流速变慢 组织因子释放 接触激活 抗栓 antithrombosis 抗凝血酶 anticoagulation antithrombin 抑制凝血酶的产生 generation 和活性 activity 抗血小板 antiplatelet 抑制血小板的粘附 adhesion 和聚集 aggregation 溶栓 thrombolysis 纤溶 fibrinolysis 降解纤维蛋白血栓 抗栓与溶栓 抗栓治疗Antithrombosis 抗血小板药物 粘附受体GPIb IX vWF受体GPIa IIa 胶原受体GPIV GPVI 胶原受体聚集受体GPIIb IIIa 纤维蛋白原等受体激动剂受体二磷酸腺苷 ADP 受体凝血酶受体5 羟色胺 5 HT 受体TXA2受体肾上腺素受体花生四烯酸受体 血小板表面的受体 抗血小板药物 GPIIb IIIa GPIIb IIIa 血小板 5 羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TxA2 胶原 纤维蛋白原 GPIIb IIIa拮抗剂 噻氯匹定氯吡格雷 ASA 腺苷 ADP AMP 前列环素 潘生丁 摄取 环氧化酶Cox抑制剂阿司匹林ADP受体拮抗剂噻氯匹定 抵克力得 氯吡格雷 波利维 血小板GPIIb IIIa受体拮抗剂单克隆抗体abciximab阿昔单抗KGD环肽integrelin非肽类tirofibanlamifiban口服fradafibanxemilofiban血小板GPIb受体拮抗剂单克隆抗体 vonWillebrand样肽或抑制剂 抗血小板药物的分类 凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗肽血小板5 HT2受体拮抗剂安步乐克血栓素TXA2合成酶抑制剂Ridogrel磷酸二脂酶抑制剂双密哒嗼 潘生丁 西洛他唑前列腺素类似物NO供体 抗血小板药物的分类 不可逆地抑制血小板膜上的Cox 抑制血小板TXA2的合成与释放及其诱发的血小板聚集血浆半衰期20分钟口服 75mg 呈剂量依赖性地抑制Cox活性 100mg完全抑制TXA2的生物合成 要迅速发挥作用 须使用300 325mg的负荷剂量 如溶栓前适应症 急性治疗 AMIUAIS 二级预防 MIISTIASA 阿司匹林的作用机理 氯吡格雷阻断血小板膜上的ADP受体 P2Y12 抑制ADP对血小板聚集的放大作用 抗血栓形成抗炎作用抗增殖作用 抑制平滑肌细胞有丝分裂 阿司匹林 氯吡格雷作用机理 抗血小板聚集药物的机制 JAMA 2004 292 1875 1882 ADP 受体拮抗剂抵克利得氯吡格雷 血栓素A2抑制剂剂阿司匹林 糖蛋白 GP IIb IIIa受体抑制剂阿昔单抗埃替巴肽替罗非班 ADP对血小板聚集的放大作用 COX 环氧化酶 ADP 5 二磷酸腺苷 TXA2 血栓素 氯吡格雷 ASA COX ADP ADP C GPllb llla纤维蛋白原受体 活化 ASA 氯吡格雷和阿司匹林的协同作用 SchaferAI AmJMed1996 101 199 209 氯吡格雷 波立维 的药理学1 吸收 口服 快速 不受食物或者抗酸药物影响代谢 快速的肝脏代谢半衰期 8小时 但对于血小板具有不可逆的抑制效果 7天后作用才结束 血小板的寿命大约为7 10天 排泄 5天后50 出现在尿中 46 通过大便标准剂量 75mg每天一次 2小时即起效 但3天后才能达到治疗的平台期 40 60 的抑制率 负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果 1 JarvisB SimpsonK Drugs2000 60 347 77 氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量 维持量 N 20 N 20 N 21 N 30 N 21 N 11 N 22 N 20 N 20 N 19 N 24 N 19 N 17 N 20 第7天 第28天 氯吡格雷 安慰剂 10mg 25mg 50mg 75mg 100mg 250mgb i d 20 10 0 10 20 30 40 50 60 平均I抑制 血小板聚集 噻氯匹定 负荷量氯吡格雷在3小时内提供快速和全部的抗血小板效果1 1 Dataonfile Sanofi Synth labo 1999 internalreportPDY3494 100 0 20 40 60 80 1 5 3 6 24 27 48 时间 小时 平均抑制 氯吡格雷 75mg 氯吡格雷 300mg 与氯吡格雷75mg比较 p 0 002 n 20 组 健康志愿者 氯吡格雷 波立维 用量 用法小结 75mg起效迅速 但需3天才能达到40 60 的抑制作用负荷剂量300mg能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果过往所有应用于ACS的大型循证医学证据首剂均采用300mg的负荷量不论是否行PCI ACS患者首次开始服用波立维 均应给予至少300mg的负荷剂量 继之75mg维持量1近年来正在研究更高剂量 600 900mg 的首剂负荷量的益处与风险 1 TheCURETrialInvestigators NEnglJMed2001 345 494 502 双嘧达莫 潘生丁 Dipyridamole 抑制血小板磷酸二酯酶活性 增加血小板cAMP 降低血小板内Ca2 抑制血小板聚集抑制腺苷再摄取 增强血浆腺苷含量与活性 增加血小板cAMP 抑制血小板聚集抑制腺苷再摄取 扩张冠脉50 75mg tid po 饭前应用 人工心瓣膜 PAD TIA IS 血小板膜GPIIb IIIa受体拮抗剂 抗栓治疗Antithrombosis 抗凝药物 IIaCa2 VIII VIIIaIIIPlt PF3Ca2 IIaXa 凝血酶原激酶 V VaCa2 正常凝血过程 瀑布学说 PF3磷脂凝血酶原 II因子 凝血酶 IIa因子 纤维蛋白原 I 可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 内源性途径 胶原等带负电荷表面 PKaPK XII XIIaHMWK 外源性途径 组织损伤释放 组织因子 III XIXIa IIa IXIXa VIIaVII XIIIXIIIa 参加因子 所需时间 XXa 凝血旁路 VIII IX XI XIIV X II IIII VII Ca2 PF3 磷脂 3 8min 1 间接凝血酶抑制剂肝素 低分子肝素 类肝素2 直接凝血酶抑制剂水蛭素及其衍生物 hirulog hirugen 合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin efegatran等3维生素K依赖性 IIVIIIXX 抗凝剂主要为香豆素类 如华法林 口服抗凝剂OAC 抗凝药物分类 肝素抗凝的作用机理及应用 关键的凝血因子 II凝血酶原IIa凝血酶III组织凝血激酶 组织因子XStuart Prower因子Xa凝血酶原激酶 肝素的作用机制 与AT 抗凝血酶III 结合成肝素 AT 复合物复合物可催化灭活凝血因子IIa Xa Ixa和XIIa IIa和Xa最易受抑制与血小板结合 抑制血小板功能 与肝素引发的出血有关 HirshJ WarkentinTE ShaughnessySG etal Heparinandlow molecular weightheparin mechanismsofaction pharmacokinetics dosing monitoring efficacy andsafety Chest 2001 119 1suppl 64S 94S 凝血级联反应 VII VIIa IIa II PLCa V Xa XII VIIIaIXa ATIII ATIII XIa 两条凝血途径的交汇点或者共同通路因子Xa作用 对凝血瀑布诱导和放大反馈激活因子 一个分子的因子Xa产生1800个凝血酶分子 因子Xa是核心因子 普通肝素 局限性 药代动力学 生理特性 抗凝作用 药代动力学特性 1 生物利用度皮下注射吸收半衰期排除 普通肝素 低 25 30 慢短 IV或SC 1小时混合 内皮和肾脏 剂量依赖性 1 SAMAMAM ACARJ Traitementsantithrombotiques MASSONed1993 注射后的肝素大约只有1 3与AT结合 正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用 同时清除途径复杂 导致游离肝素浓度的不确定性 并最终影响抗凝效果与剂量的非线性关系 普通肝素 药代动力学的局限性注射后的肝素大约只有1 3与AT结合 正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用 清除途径复杂 导致游离肝素浓度的不确定性 强度与持续时间不与给药剂量成正比 在固定治疗剂量下剂量响应的不可预测性 HirshJ WarkentinTE ShaughnessySG etal Heparinandlow molecular weightheparin mechanismsofaction pharmacokinetics dosing monitoring efficacy andsafety Chest 2001 119 1suppl 64S 94S 普通肝素 生理特性局限性 结合于血小板 影响其功能导致出血副作用 普通肝素 抗凝局限性 抗Xa IIa活性比值1 1抗凝作用的同时增加出血副作用 肝素分子量大小与抗凝血酶结合的不同 低分子肝素以及超低分子肝素 使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位 抗Xa 抗IIa比 1 1 低分子肝素少于18个糖单位 对凝血因子IIa的作用较小 但可使Xa失活的活性更强 如依诺肝素的抗Xa 抗IIa比 3 4 1 普通肝素都有18个以上的糖单位 形成的肝素 AT 复合物对IIa和Xa具有同等灭活作用 1 1 Xa IIa因子的比例的意义 对Xa因子的灭活越强 产生的抗凝作用越强 对IIa因子的灭活 将抑制正常的出血止血过程 引起出血的副作用 抗Xa IIa活性比值越高抗凝作用也越强 同时出血副作用发生率也相对更低 普通肝素的局限性 高度变化的剂量 响应 无法预测的抗凝血效果 由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除 生物利用度差 与血小板结合抑制血小板功能 与肝素引发的出血有关肝素导致的血小板减少症需aPTT监测疗效反跳 停药后 血栓形成过程的恢复或加剧 缺血事件增加抗Xa 抗IIa 1 1易导致非病变部位的出血 发展低分子量肝素 LMWH 的目的 保持最大限度的抗因子X作用 最大限度的抗凝作用 具有最小的抗凝血酶 IIa 作用 最小出血危险性 低分子量肝素 LMWH 低分子肝素的不同 平均分子量抗Xa 抗IIa比值药代动力学 药效学特性循证医学 略 适应症及指南的观点 少于18个糖单位不能灭火因子IIa 临床常用的几种低分子肝素 来自FDA的最新消息 2007年5月18日 FDA批准克赛 可