重症感染抗生素的合理应用-王素秋wsq

重症感染抗生抗素的合理应用 抗生素是临床上应用频率最高的药物 据国内多家医院不完全统计 抗生素在住院病人中的使用率占40 50 抗生素费用支出占住院患者药品总费用的40 以上 目前应用的抗生素种类 内酰胺类抗生素占50 9 其中 代头孢菌素占31 9 青霉素类占19 0 21世纪细菌感染的挑战 抗生素的分类 内酰胺类 O N 含 内酰胺环青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类和单环 内酰胺类 NH 头孢曲松 广谱 长效 高效 低毒 穿透性好G G 需氧菌及部分厌氧菌 对绿脓杆菌活性差 须并用氨基糖苷类 对ESBL不稳定半衰期长 5 8 8h 我院30例成人用药后0 5h 101 2 7 5mg L 8h 36 5 5 6 下降58 3 69 4 24h 10 2 1 3 1 d是足够的MIC90值小 耐药率低肝肾双向排泄可透过血脑屏障和血胰屏障 1920 1970 1960 2000 链球菌 葡萄球菌 阴性杆菌 MRScoN MRSA VRE 念珠菌属 ESBL AmpC 1990 医院内耐药株 几个主要的细菌耐药问题 MRSA MRSE耐甲氧西林的葡萄球菌PRP耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE耐万古霉素的肠球菌ESBL超广谱 内酰胺酶 肺克 大肠等肠杆菌科细菌 AmpC染色体介导I型b 内酰胺酶 阴沟 产气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等 细菌对抗生素耐药的机制 改变细胞膜的通透性或主动泵出 改变抗生素的作用靶位 青霉素结合蛋白 PBPs 的改变是革兰阳性菌耐药的主要机制 产生灭活酶 钝化酶 BLA占80 革兰氏阴性菌绿脓杆菌Pseudomonasaeruginosa肺炎克雷白菌Klebsiellapneumoniae肠杆菌属Enterobacter大肠杆菌E coli革兰氏阳性菌MRSA MRSE肠球菌 中枢神经系统感染致病菌 碳青霉烯类进展 以美罗培南为代表的碳青霉烯类抗生素具有更高效 更广谱 更耐酶三大特征 已成为治疗严重院内感染 混合感染以及多重耐药菌感染的有效药物 碳青霉烯类的抗菌作用特点是 易进入细菌外膜 有特殊通透性 与细菌中所有PBPs都具有较强的亲和力 特别是与PBP2优先结合 活性很少受菌落大小或血浆的影响 有极强的 内酰胺酶稳定性 对ESBL稳定 具有快速杀菌作用 在MIC时为杀菌剂 三种碳青霉烯抗生素体外抗菌活性 抗菌药物大肠埃希菌 41 肺炎克雷白菌 24 MIC50MIC90MIC50MIC90帕尼培南 0 06 0 06 0 060 125亚胺培南0 1250 1250 250 25美罗培南 0 06 0 06 0 06 0 06杨帆等 中国抗生素杂志 2000 25 120 123 碳青霉烯类抗生素在脑脊液中的浓度 动力学变量 mg L 美罗培南亚胺培南 非炎症0 08 0 260 26 2 0 0 18 1 0 炎症0 90 6 470 5 5 5 3 28 2 6 InfectiousDiseaseinClinicalPractice 1997 6 5 291 303 美平在中枢神经系统的浓度 g mL 国外48例脑脊液样本数据 儿童脑膜炎 40mg kg Odio PediatrInfectDisJ 18 581 1999 给药后的时间 分钟 CSF浓度 mg mL 平均中枢神经系统浓度 2 1mg ml 在1 位上导入甲基 从而保证了美罗培南对肾脱氢肽酶 1 DHP 1 的稳定性 在C2位侧链处导入了低碱性基团 增强了对革兰氏阴性菌 尤其是对绿脓杆菌的抗菌活力强 高溶解度特性 可1g 20ml 在20 30分钟内快速静脉给药 对中枢神经系统 肾脏 胃肠道的毒副反应轻微 美罗培南的优势 碳青霉烯的不良反应 药物一般不良反应 抽搐 亚胺培南 4 40 03 1 2美罗培南 4 80 05 0 38 NorrbySRetal JAntimicrobChemotherapy 1995 S A 207戴自英 刘裕昆 汪复 实用抗菌药物学 1998 156 159 美平 4872例 的安全性与亚胺培南 头孢菌素类等 4642例 比较 抽搐的发生率 美平为0 08 美平与头孢菌素类0 05 相仿 亚胺培南 西司他丁IPM C为0 28 在有中枢神经系疾患者应用亚胺培南 西司他丁时 抽搐发生率增高至11 3 32 1 用于治疗小儿化脓性脑膜炎时发生抽搐者占48 而美平用于的治疗化脓性脑膜炎时抽搐未见增多 11 MEPM IPM CS 安全性 抽搐发生率 0 06 2 3125 0 9 16 1754 MEPM IMP NarrbySR etal J Antimicrob Chemother 36 Suppl A 207 1995 CalandraG AM J MED 84 911 1988 成年人与小孩的腹腔感染 3个月小孩的细菌性脑膜炎下呼吸道感染 重症肺炎 单独用药治疗中性粒细胞减少院内感染 混合感染 耐药菌感染 美罗培南被核准的主要适应症 病例1 患者王某女39岁 主因开放性颅脑损伤20余天由东北转入我院 患者入院20天前因急性开放性颅脑损伤在当地医院手术治疗 术后发热 8天后好转 意识渐清 入院5天前再出现意识障碍 行腰穿 脑脊液外观浑浊 菌培养 阴沟肠杆菌 给头孢哌酮 舒巴坦及喹诺酮类药物治疗效果不理想而转入我院 入院后即行腰穿 脑脊液呈重度浑浊 细菌培养 同时检出肺炎克雷伯氏菌 药敏试验对亚胺培南 美罗培南敏感 对其他大多数 内酰胺类 大环内酯类 氨基糖苷类和喹诺酮类药物不敏感或中介 考虑到美罗培南较亚胺培南 西司他丁 泰能 可较好地进入脑脊液而产生抗菌效能 应用美罗培南1gq8h 5天后 脑脊液外观明显好转 10天后 脑脊液常规化验细胞数基本正常 患者李某女42岁因脑动脉瘤破裂合并双肺感染24天由外院入我院 发烧40 1C 白血球25200 mm3入院后以万古霉素 奈替米星抗炎治疗 一周后 咳嗽痰多 双肺底水泡音 右肺中小水泡音多 停奈替米星换用罗氏芬 病例2 脑动脉瘤破裂合并右中叶肺炎 7天后 双肺检查明显好转 之后继续应用 入院2周时 双肺呼吸音清 但体温达40C复查CT 发现双额硬膜下积液 于锥颅置管引流 5天后发现引流液外观浑浊 取引流液常规化验发现白细胞高于正常值1000倍 菌培养 肺炎克雷伯菌 药敏试验 敏感 亚胺培南 美罗培南 四环素 氯霉素不敏感或中介 大多数 内酰胺类 大环内酯类 氨基糖苷类和喹诺酮类药物 考虑到四环素 氯霉素毒副作用较大 亚胺培南 西司他丁不能很好地进入脑脊液 停用过去应用的抗生素并拔除引流管 应用美平1gq8h8天后脑脊液化验基本正常 胶质瘤术后合并肺感染美平1 0q8h 脑外伤合并吸入性肺炎美平1 0q8h 难治性颅内细菌性感染 是指细菌性颅内感染应用了针对已知病原的抗菌药物 但仍达不到治疗效果 选择早期适当抗生素治疗的影响因素 患者特点 感染部位 严重程度 预后 死亡率 当地药敏和流行病学资料 根据微生物流行病学资料选择能够覆盖所有可能致病菌的经验性治疗方案 抗生素特点 选择感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行早期经验性治疗 如颅内感染应选用能透过血脑屏障 如美平 单药治疗或联合治疗 选择的根据要能 1 充分覆盖所有可能的致病菌 2 考虑到急性耐药 3 药物之间是否有协同作用 相互作用 根据目前最常见的致病菌 应使用哪种抗生素进行早期适当的经验性治疗 降阶梯治疗 早期适当治疗 早期适当治疗 早期经验性应用广谱抗生素 以覆盖所有致病菌 根据当地的微生物学资料 经验治疗初始就选择能覆盖可能致病菌的广谱抗生素 并不把该抗生素作为保留选择 根据细菌学培养结果和临床治疗反应 必要时进行调整 起始经验性治疗策略 基本原则是 重锤猛击 降阶梯式治疗 早期 足量应用广谱抗生素 尽可能选择能够覆盖所有致病菌的抗生素 包括G 和G 细菌和MRSA和MRSE感染的抗生素 起始经验治疗选用抗生素原则 参照过去抗生素应用的效果及近期常见的细菌检查结果 选用有效广谱抗生素 一般是选用碳青霉烯类 美平 抗假单胞 头孢菌素类 喹诺酮类或 氨基糖甙类 目标治疗 对已被细菌学证实为高产ESBLS菌株 首选碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯是 内酰胺类抗生素之一 具有超广谱的抗菌活性 覆盖了多数临床常见的需氧菌及厌氧菌 为难治严重感染经验性治疗的一线药物 目前临床上应用的碳青酶烯类抗生素主要有三种 美平 泰能 克倍宁 亚胺培南 泰能 帕尼培南 克倍宁 属碳青霉烯的第一代药物 美罗培南 美平 属第二代药物 颅内感染抗生素选择策略 代头孢菌素过多应用 代后的选择作用G 杆菌G 杆菌G 球菌产ESBLs大肠杆菌高产AmpC酶的杆菌属MRSA肺炎克雷伯氏菌枸橼酸菌PRSP沙雷氏菌等对 代头孢菌素耐药对 代头孢菌素和酶抑制剂的复合制剂耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素万古霉素 代头孢菌素 早期不适当治疗的定义 抗生素未能覆盖感染致病菌 致病菌对抗生素耐药 抗生素剂量不足 应当联合治疗而选择了单一抗生素 1KollefMHetal Chest1999 115 462 474 2IbrahimEHetal Chest2000 118 146 155 初始治疗后发现下列情况 则认为早期治疗是不适当的 在目前耐药性非常严重的情况下 对于危重病患者不能沿用阶梯治疗 对于危重病患者 要经验性应用广谱抗生素进行早期适当的抗生素治疗 例如美罗培南 根据培养结果和临床疗效 改进治疗 缩短疗程或终止治疗 总结 早期不适当治疗 早期不适当的经验性治疗可以增加严重感染患者的病死率 早期适当的治疗 开始 获得药敏结果前 经验应用广谱抗生素进行治疗 可改善重症感染患者的病死率 延迟使用足够的抗生素治疗对于细菌证实的VAP将增加其死亡危险性 广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始 细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改为窄谱抗生素提供依据 总结 1 最初经验性治疗所选择的抗生素应能够覆盖所有可能致病菌 原则 猛击 HittingHard 进而根据细菌培养和药敏以及临床反应改为窄谱抗生素 降阶梯 参考当地细菌的流行病学资料 患者抗生素治疗史以评估可能的耐药情况选择广谱抗生素 一旦获得细菌和药敏结