第二十章_解热镇痛抗炎药

antipyretic analgesicandanti inflammatorydrugs 王婷 三峡大学医学院药理教研室 第20章解热镇痛抗炎药 本章要点 掌握解热镇痛抗炎药的作用机制 药理作用 临床用途及主要的不良反应 解热镇痛抗炎药是一类具有解热镇痛 且大多数还有抗炎 抗风湿作用的药物 由于其抗炎作用与糖皮质激素不同 故又称非甾体抗炎药 non steroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 阿司匹林是本类药物的典型代表 故也称为 阿司匹林类药物 发展简史 按化学结构的不同 将NSAIDs分为 水杨酸类阿司匹林 aspirin 对氨基酚类对乙酰氨基酚乙酸类吲哚美辛烯醇酸类吡罗昔康吡唑酮类氨基比林丙酸类布洛芬COX 2选择性抑制药塞来昔布 药物分类 通过抑制环氧酶 cyclo oxygenase COX 前列腺素合成的限速酶而抑制前列腺素 prostagladins PGs 的合成 从而缓解或消除PGs 特别是PGE2 的致痛 致热和致炎作用 药理作用机制 解热镇痛消炎药 作用机制 通过抑制环氧酶 PG合成酶 发挥作用 环氧酶特性 解热作用 降低发热者的体温 对正常人无影响 发热 病原体及其毒素 中性粒细胞产生与释放内热源 体温调节中枢 前列腺素合成增加 体温调定点上调 这时产热 散热 体温 NSAIDs药理作用 解热机制 是通过抑制中枢PG合成酶 环氧酶COX 2 减少PG 特别是PGE2 的合成 从而消除PG对体温调定点的上调作用 使散热增多 产热减少而发挥解热作用 镇痛作用中等程度镇痛 对慢性钝痛镇痛效果好 如头痛 牙痛 神经痛 肌肉或关节痛 痛经等 对创伤及内脏平滑肌痉挛等直接刺激痛觉神经末梢引起的锐痛无效 对呼吸无抑制作用 不产生欣快感与成瘾性 临床广泛应用 3 抗炎作用 对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效 抗炎机制 NSAIDs通过抑制PGs合成而产生抗炎作用 PGs参与炎症反应 它们不仅能使血管扩张 通透性增加 引起局部充血 水肿和疼痛 还能增强缓激肽等的致炎作用 阿司匹林 aspirin 又名乙酰水杨酸 作用及应用 解热镇痛 有较强的解热 镇痛作用 常用剂量0 5g 用于感冒发热 增强散热过程 使发热者体温降低到正常 而对正常体温无影响 用于轻 中度疼痛 如头痛 牙痛 肌肉痛 痛经等 1 水杨酸类 2 抗风湿 大剂量有较强的抗炎 抗风湿作用 可使急性风湿热患者1 2天内退热 关节红肿疼痛缓解 由于疗效迅速 确切 故可辅助风湿病的鉴别诊断 3 抗血栓形成 小剂量抗血小板聚集影响血栓形成 主要是抑制TXA2的生成 临床用于血栓的预防 TXA2 PGI2平衡血小板 COX 1和TXA2合成酶 TXA2 血栓形成血管内膜 COX 1和PGI2合成酶 PGI2 抑制血小板聚集血小板中PG合成酶对aspirin的敏感性远较血管中的高 小剂量 40mg d 即显著减少TXA2而对PGI2没有影响 用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病 体内过程 aspirin口服后小部分在胃 大部分在小肠上段吸收 0 5 2h血药浓度达峰值 aspirin吸收后迅速水解为乙酸和水杨酸 因此其血浆浓度甚低 aspirin与血浆蛋白结合少 但水解后的水杨酸盐血浆蛋白结合率达80 90 水杨酸盐主要经肝药酶代谢口服小剂量aspirin 水解生成水杨酸少 1g以下 按一级动力学进行 t1 2为2 3h 大于1g以上按零级动力学进行 t1 2为15 30h 若剂量再加大易出现水杨酸中毒 水杨酸的排泄 受尿液pH的影响 碱化尿液 碳酸氢钠 促进排泄 不良反应 1 胃肠道反应 恶心 呕吐 上腹部不适 对胃黏膜的直接刺激作用 较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区 长期大量致胃溃疡 胃 无痛性 出血因抑制COX 1 干扰了PGs PGE2 对胃粘膜的保护作用 2 凝血障碍 小剂量抑制血小板聚集 大剂量抑制肝脏合成凝血酶原 维生素K可以预防 注意事项3 过敏反应 偶见荨麻疹 血管神经性水肿和过敏性休克 罕见 阿司匹林哮喘 机制可能是aspirin抑制环氧酶使脂氧酶活性相对升高 致使支气管痉挛的白三烯类合成增加 解热镇痛消炎药 作用机制 通过抑制环氧酶 PG合成酶 发挥作用 水杨酸反应 过量 5g d 可致中毒 头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 视 听力减退 严重者可出现过度呼吸 酸碱平衡失调 甚至精神错乱 需立即停药 并施行各种对症治疗 输氧 静滴碳酸氢钠的葡萄糖生理盐水溶液以纠正酸血症和碱化尿液促进水杨酸排泄 5 瑞氏 夷 综合征 Reye ssyndrome 病毒感染伴发热的儿童和青少年服用aspirin退热后 偶致急性脂肪肝变性 脑病综合征 以肝衰竭合并脑病为突出表现 虽少见 预后很差 死亡率高 儿童病毒感染伴发热 宜用对乙酰氨基酚 不用阿司匹林退热 对乙酰氨基酚 acetaminophen 又名扑热息痛 paracetamol 非那西丁 对乙酰氨基酚 2 对氨基酚类 活性代谢产物 药理作用及应用 解热镇痛作用与阿司匹林相当 用于感冒发热 神经痛 肌肉痛或对aspirin不能耐受或过敏的患者 但抗炎作用很弱 不良反应 治疗量 短期应用不良反应少见 对胃无刺激性 不引起出血 但过量 成人一次10 15g 或长期服用治疗量可致严重的肝 肾损害 毒性代谢产物N 乙酰对位苯醌亚胺所致 布洛芬 ibuprofen 芬必得 缓释胶囊 1 本药可缓慢进入滑膜腔 血药浓度降低后关节腔内仍能保持较高浓度 2 具有较强的解热镇痛抗炎抗风湿作用 属非处方药 3 主要用于治疗风湿性 类风湿性关节炎及骨性关节炎 4 胃肠道反应较轻 易耐受 3 丙酸类 萘普生 naproxen 1 具有较强的抗炎抗风湿和解热镇痛作用 2 适用于治疗风湿性和类风湿性关节炎 骨性关节炎及急性痛风等 对三叉神经痛 头痛也有较好的疗效 3 胃肠反应较轻 易耐受 其他丙酸类药物 非诺洛芬 临床应用和不良反应同布洛芬和萘普生酮洛芬氟比洛芬奥沙普嗪 4 烯醇酸类 吡罗昔康 炎痛喜康 美洛昔康 莫比克 主要治疗类风湿关节炎和骨性关节炎 优点 半衰期长 每天只需用药一次 5 其他有机酸类 最强的PG合成酶抑制药 有显著的抗炎抗风湿 解热镇痛作用 由于本药不良反应多且严重 治疗量 35 40 不作常规的解热镇痛 仅用于其他药物疗效不显著的病例 正式获准用于新生儿动脉导管未闭治疗 吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 不良反应 胃肠道 厌食 恶心 腹痛 诱发溃疡中枢 眩晕 头痛 精神失常血液 中性粒细胞和血小板 再障肝损害 黄疸 转氨酶升高 舒林酸 sulindac 为前体药物 在体外无活性 在体内转化为硫化代谢物后活性增加500倍 主要用于治疗类风湿性关节炎 骨性关节炎 强直性脊柱炎 急性痛风 双氯芬酸 diclofenac 是欧洲最常用的tNSAIDs 抑制COX 2作用较强 能降低白细胞内花生四烯酸浓度 用于类风湿性关节炎 骨性关节炎 强直性脊柱炎的长期对症治疗 凯扶兰 扶他林 缓释剂 尼美舒利 nimesulide 对COX 2选择性较高 还可抑制白细胞激活 减少细胞因子的生成 激活糖皮质激素受体 抗炎作用强而不良反应较小 常用于类风湿性关节炎 骨性关节炎 呼吸道 耳鼻喉 软组织和口腔的炎症 6 选择性抑制COX 2的NSAIDs 心血管事件增加限制了本类药物的应用 阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别 7 其他治疗类风湿性关节炎的药物 类风湿性关节炎 自身免疫性疾病 慢性进行性关节部