从糖尿病微血管并发症谈血糖控制重要性-糖尿病肾

从糖尿病微血管并发症谈血糖控制重要性 糖尿病肾病 糖尿病的危害 目录 糖尿病肾病概论糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的胰岛素治疗 持续白蛋白尿高血压进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高 糖尿病肾病是一个综合征 糖尿病肾病流行病学 1型糖尿病患者糖尿病肾病患病率33 40 2型患者糖尿病肾病患病率在20 左右 中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组全国30个省市自治区 24000余例住院糖尿病患者早期肾病18 0 肾脏病变总计33 6 糖尿病是导致ESRD的最主要病因 USA UnitedStatesRenalDataSystem Annualdatareport 2000 开始透析病人的主要诊断 糖尿病肾病的筛查和诊断 糖尿病患者应每年筛查DN 最初的筛查开始于 1 1型糖尿病诊断后5年 A级证据 2 2型糖尿病诊断确立后 B级证据 筛查应包括 1 在一个时间点的尿标本中测量尿白蛋白 肌酐 ACR 比值 B级证据 2 测量血清肌酐比值估计肾小球滤过率 GFR B级证据 接下来的3 6个月复查ACR 2次ACR增加阳性且排除尿路感染确诊为微量白蛋白尿 B级证据 1 微量白蛋白尿定义为ACR在30 300mg g 2 大量白蛋白尿定义为ACR 300mg g 在大多数糖尿病患者中 如果存在下列情况 DN应归因于糖尿病 1 存在大量白蛋白尿 B级证据 2 存在微量白蛋白尿 伴糖尿病视网膜病变 B级证据 或1型糖尿病病程10年以上 A级证据 存在下列状况时应考虑DN的病因非糖尿病所致 B级证据 1 缺乏糖尿病视网膜病变 2 GFR迅速降低 3 迅速增加的蛋白尿或肾病综合征 4 顽固性高血压 5 存在活动性尿沉渣 6 其他系统性疾病的症状或体征 7 予血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 或血管紧张素受体拮抗剂 ARB 后在2 3个月内GFR减少 30 糖尿病肾病分期 Mogensen将1型DM肾损害分为5期 对2型DM肾损害也有参考价值 1型DM肾损害约每3 5年进展一期 而2型DM进展更快 1期肾小球高灌注和肥大2期结构损害 GBM增厚3期微量白蛋白尿4期蛋白尿 高血压 GFR下降5期终末期肾衰 糖尿病肾病 期 高功能 肾肥大期 肾脏肥大 RBF 肾血流量 GFR增加1型GFR增加20 40 2型GFR增加15 PimaIndian 可能与年龄有关尿蛋白排泄率正常 应激时 运动 血糖控制不良 发热 高血压 增加血压正常胰岛素治疗后 肾脏肥大 高灌注 高GFR可逆转1型糖尿病GFR 150 170ml min者易发生糖尿病肾病 糖尿病肾病 期 正常白蛋白尿期 GFR正常或增高尿蛋白排泄率 UAE 正常 剧烈运动后可增高病程大于2年者运动后UAE可明显增加病程小于2年者UAE无明显增加血压正常基底膜增厚 系膜基质增加 糖尿病肾病 期 早期糖尿病肾病 糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病固定的微量白蛋白尿 尿AER 30mg 24h或 20 g min 肾小球和肾小管基底膜增厚 肾小球和肾小管上皮细胞肥大 系膜基质增宽 最有意义 小动脉壁玻璃样变GFR升高或正常血压可升高但仍在正常范围 140 90mmHg 夜间血压不降5 7年后进入第 期 糖尿病肾病 期 临床糖尿病肾病期 1 糖尿病15年后大量白蛋白尿 尿AER 300mg 24h或蛋白尿 500mg 24h血压升高肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化 小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化GFR降低 血肌酐仍正常 肾功能进行性减退 糖尿病肾病 期 临床糖尿病肾病期 2 经4 6年后发展至晚期糖尿病肾病 期 肾综水平的蛋白尿明显高血压肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响未经治疗者 GFR下降速度约10 12ml min year纠正代谢紊乱和降压治疗后 GFR下降速度约5 3 5 7ml min year 糖尿病肾病 期 终末期肾功能衰竭 再经1 3年发展至ESRD由于肾小球闭锁 尿蛋白可减少 糖尿病肾病的发病机制 基因背景糖代谢异常血流动力学改变细胞因子的作用 基因背景 致病基因易感基因ACE基因DD型和GLUT1基因XBa I 等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关不同基因背景导致的钠 锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关 糖代谢异常 多元醇 山梨醇 代谢通路的激活蛋白激酶C PKC 糖基化终末产物 AGEs 葡萄糖转运蛋白 GLUT1 高血糖 细胞外液 血浆和系膜蛋白糖基化 膜选择性 肾血流量 增生 水份 细胞间液 基底膜增厚 微量白蛋白尿 超滤过 肾脏超负荷 血流动力学改变 全身高血压影响肾内血流动力学改变 细胞因子的作用 1 肾小球血流动力学胰岛素样生长因子 IGF 1 血小板来源生长因子 PDGF 细胞肥大转化生长因子 TGF IGF 1细胞外基质代谢TGF IGF 1 PDGF 细胞因子的作用 2 细胞增殖PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 胰岛素信号传递肿瘤坏死因子 TNF IGF 1细胞凋亡TNF TGF 1 TGF 1为细胞因子网络中的核心因子促使肾脏细胞肥大 增加系膜细胞胞外基质产生 增加基质降解酶抑制物活性 抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解 肾单位进行性丧失过程中TGF 介导的特异性细胞病理机制 糖尿病肾病概论糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的胰岛素治疗 控制高血糖治疗高血压控制高血脂饮食疗法减少蛋白尿肾脏替代治疗 DN的防治措施 控制高血糖 从糖尿病发生起即应认真控制血糖靶目标值如下 空腹血糖应 6 1mmol L 110mg dl 餐后血糖应 8 0mmol L 144mg dl 糖化血红蛋白应 6 2 控制高血压 1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致 通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高 2型糖尿病中约1 3患者在糖尿病诊断之时已有高血压 可能与糖尿病肾病 原发性高血压 或其他继发性因素如肾血管疾患等有关 问题 糖尿病肾病患者血压控制在控制在120 80mmHg控制在130 80mmHg控制在140 90mmHg 1型糖尿病收缩压 140mmHg 肾功能下降速度为每年6 收缩压 140mmHg 肾功能下降速度为每年1 2型糖尿病收缩压 140mmHg 肾功能下降速度为每年13 5 收缩压 140mmHg 肾功能下降速度为每年1 从高血压出现即应认真进行降压治疗靶目标值如下 无肾损害时控制达130 80 85 mmHg尿蛋白 1 0g d时控制达130 80mmHg尿蛋白 1 0g d时控制达125 75mmHg 2008ADA指南糖尿病肾病治疗建议 除妊娠期间 ACEI或ARBs应该用于治疗微量和大量白蛋白 A 尽管尚无ACEI和ARBs二者直接合理的比较 已经有临床试验支持下属观点 对于T1DM伴有高血压和任何程度白蛋白尿患者 ACEI显示能够延缓肾病的进展 A 对于T2DM伴有高血压 微量白蛋白尿的患者 ACEI和ARBs均显示能够延缓向大量白蛋白进展 A 对于T2DM伴有高血压 大量白蛋白尿和肾功能不全 血肌酐 1 5mg dl 的患者 ARBs显示能够延缓肾病的进展 A 如果ACEI和ARBs有任何一种不能耐受 则应该用另一种替代 E 控制高血脂也是防治DN的重要措施靶目标值如下 TCHDL CTGLDL C理想1 14 5 单位 mmol L 控制高血脂 高脂血治疗措施 治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂高甘油三脂血症为主者选用纤维酸衍生物 饮食治疗 糖尿病肾病患者应进低蛋白饮食低蛋白饮食实施方案 肾功能正常0 8 1 0g kg dCCr 25ml min0 6g kg dCCr 25ml min0 3g kg d 开同 热量均需达30 35kcal kg d 减少尿蛋白 减少蛋白尿越快越好 用药开始即出现效果者 以后延缓GFR下降的效果也好ACEI ARB 控制蛋白摄入 替代治疗开始要早 指征如下 SCr 530 mol L 6mg dl CCr 15 20ml min替代治疗效果较非糖尿病肾病差 肾脏替代治疗 糖尿病肾病概论糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的胰岛素治疗 问题 胰岛素治疗是糖尿病肾病 肾功能不全的首选治疗是不是 英国前瞻性糖尿病研究TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy UKPDS 设计 目的 确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲 格列本脲 优降糖 胰岛素或二甲双胍 仅肥胖病人 的治疗5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选 4209名被随机进行治疗 平均随访11年 病人 UKPDSRelativeRiskReductionforIntensivevsLessIntensiveGlucoseControl Over10years HbA1cwas7 0 6 2 8 2 intheintensivegroup n 2 729 comparedwith7 9 6 9 8 8 intheconventionalgroup n 1 138 UKPDSGroup Lancet 1998 352 837 853 www hypertensiononline org 英国前瞻性糖尿病研究 UKPDS 微白蛋白尿发生率下降33 临床蛋白尿发生率下降56 微血管并发症下降35 UKPDS后续研究结果 Stratton HbAc1从5 升到11 的模型分析心肌梗死患病率增加2倍微血管患病率增加10倍 糖尿病控制与并发症的研究 DCCT 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展的影响病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 多次注射 滴注泵 并进行血糖监测的强化治疗组1441例1型糖尿病人 平均随访6 5年 目的 设计 病人 DCCT 强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展 并发症危险性下降 可信区间 95 视网膜病变出现7662 85 一级预防 视网膜病变进展5439 66 二级预防 尿白蛋白排泄 mg 24hr 403921 52 3005419 745年中临床肾病 6038 74 除外了开始时就患有临床期肾病的病人 N 1441 HoodwertBJetal CleveGlinJMed 1994 61 34 37 UKPDS严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33 降低2型糖尿病患者DN的发生DCCT强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34 但仍有16 的病人发生微量白蛋白尿 这些病人血糖控制仍不理想 150 30mg dl 未达到126mg dl 也与遗传因素有关 对象 糖尿病早期肾病患者66例 男32例 女34例年龄31 75岁 平均 54 6 8 9 岁糖尿病病史6个月 12年 平均5 9年诊断标准 1 糖尿病诊断符合1999年WHO标准 2 早期糖尿病肾病诊断符合1997年WHO诊断分类标准 早期糖尿病肾病属微量白蛋白尿期尿白蛋白20 200ug minCr 132 6umol LBUN 7 1mmol L 3 排除高血压 肝胆疾病 泌尿系感染 糖尿病酮症酸中毒 心力衰竭 肾小球肾炎 发热等引起蛋白尿的其他原因 胰岛素强化治疗对早期糖尿病肾病的影响 吴大方 闫自强 李洁等 实用医学杂志 2006 方法 A组胰岛素强化治疗组 31例 B组口服药物治疗组 35例 留过夜8h尿液检测尿白蛋白排泄率 UAER 及 2 MG排泄率每日测4 7次血糖 FBG控制在4 4 7 0mmol L PBG控制在4 4 8 8mmol L血糖稳定3个月后 再次留过夜8h尿液测定UAER 2 MG排泄率 注 与治疗前相应组比较 P 0 05 治疗后与A组相比较 P 0 05 结果 糖尿病肾病早期胰岛素强化治疗使血糖得到有效平稳的控制 可以减少尿蛋白漏出 延缓早期糖尿病肾病的发展 结论 胰岛素强化治疗对中期糖尿病肾病尿蛋白的影响 对象 98例2型糖尿病患者 男43例 女55例年龄 58 5 5 岁 病程 11 6 2 75 年诊断标准 符合糖尿病肾病的分级标准UAER200 400ug min排除糖尿病酮症酸中毒 心力衰竭 泌尿系感染 肾炎 前列腺炎以及应用肾毒性药物等影响蛋白尿的因素两组治疗前年龄 病程 血糖水平 血压 血脂无显著性差异 具有可比性 合并高血压 高血脂患者均采用同类降压 降脂药物 任风东 范小芳 任国光等 中国热带医学 2007 方法 A组胰岛素泵治疗组 32例 B组胰岛素笔治疗组 46例 C组口服药物治疗组 32例 治疗前4周检测24小时尿微量白蛋白排泄率 UAER 肌酐 Cr 的变化每日监测3餐前及餐后2h血糖 血糖控制在餐前5 7mmol L 餐后2h小于8 0mmol L治疗后4周检测UAER Cr 结果 注 与治疗前相应组比较 P 0 05 降糖药物对减少中期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白无效果 胰岛素强化治疗能减少中期患者尿微量白蛋白 而胰岛素泵