第07章胺类药物的分析11

第七章芳香胺类药物的分析 本章主要内容 芳胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析苯丙胺类药物的分析 第一章芳胺类药物的分析 一 基本结构与化学性质Structureandproperties常见的芳胺类药物 对氨基苯甲酸酯类药物 重氮化偶合与芳醛缩合 Schiff碱易氧化变色 易发生水解 侧链烃胺 碱性 苯佐卡因 benzocaine 盐酸普鲁卡因 procainehydrochloride 局部麻醉药 浸润麻醉 阻滞麻醉 蛛网膜下腔麻醉 硬膜外麻醉和封闭疗法 局部麻醉药 盐酸丁卡因 tetracainehydrochloride 盐酸普鲁卡因胺 procainamidehydrochloride 其局麻作用比普鲁卡因强 毒性亦较大 能透过粘膜主要用于粘膜麻醉眼科手术前表面麻醉 用于各种心律失常但因其促心律失常作用和其他不良反应 现仅推荐用于危及生命的室性心律失常 酰胺类药物的基本结构 酰胺结构水解后具有芳伯胺基 酚羟基与FeCl3显色 侧链烃胺弱碱性 与生物碱沉淀剂 与重金属离子反应有色配位化合物 对乙酰氨基酚 扑热息痛 paracetamol 用于感冒发烧 关节痛 神经痛偏头痛 癌性痛及术后止痛 醋氨苯砜 acedapsone 抗麻风药物 盐酸利多卡因 lidocainehydrochloride 本品为局麻药 主要用于表面麻醉 胸腔镜检查和腹腔手术时作粘膜麻醉用 盐酸布比卡因 bupivacainehydrochloride 用于局部浸润麻醉外周神经阻滞椎管内阻滞 一 具有芳伯氨基 二 酯键或酰胺键 三 具脂烃胺侧链 四 游离碱易溶于有机溶剂 其盐可溶于水 六 UV 七 IR 五 某些特征取代基 如酚羟基 的反应 二 鉴别试验 identificationtest 一 重氮化 偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应 直接 盐酸普鲁卡因苯佐卡因盐酸普鲁卡因胺 盐酸普鲁卡因ChP 2005 鉴别 1 本品显芳香第一胺类的鉴别反应 附录 间接 对乙酰氨基酚醋氨苯砜 对乙酰氨基酚ChP 2005 鉴别 2 HNO3 N 亚硝基化合物 二 三氯化铁反应对乙酰氨基酚 三 与重金属离子反应1 与铜和钴离子反应 黄色 2 羟肟酸铁盐反应 3 与汞离子的反应 对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色 区别 四 水解产物的反应 1 盐酸普鲁卡因ChP 2005 鉴别 供试品约0 1g 水2ml溶解 10 NaOH 1ml 油状 对氨基苯甲酸钠 蒸汽 盐酸 过量盐酸 普鲁卡因不溶于水 二乙胺基乙醇OHCH2CH2N C2H5 2 溶于水 普鲁卡因 不溶于水 2 苯佐卡因ChP 2005 鉴别 2 取本品约0 1g 加氢氧化钠试液5m1 煮沸 即有乙醇生成 加碘试液 加热 即生成黄色沉淀 并发生碘仿的臭气 五 制备衍生物测熔点 1 三硝基苯酚衍生物 盐酸利多卡因ChP 2005 鉴别 取本品0 2g 加水20ml溶解 1 取溶液10ml 加三硝基苯酚试液10ml 即生成沉淀 滤过 沉淀熔点为228 232 熔融时同时分解 2 硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因ChP 2005 鉴别 1 取本品约0 1g 加5 醋酸钠溶液10ml溶解后 加25 硫氰酸铵溶液1ml 即析出白色结晶 滤过 结晶用水洗涤 在80 干燥 熔点约为131 盐酸布比卡因ChP 2005 鉴别 2 取本品 精密称定 按干燥品计算 加0 01mol L盐酸溶液制成每1ml中含0 40mg的溶液 照分光光度法 附录 A 测定 在263nm与271nm的波长处有最大吸收 其吸收度分别为0 53 0 58与0 43 0 48 六 UV 七 IR 盐酸布比卡因ChP 2005 鉴别 3 本品的红外光吸收图谱与对照的图谱 光谱集324图 一致 三 杂质检查 impuritiestest 一 对乙酰氨基酚的杂质检查 一般杂质 酸度 氯化物 硫酸盐 重金属 水分 炽灼残渣特殊杂质 乙醇溶液的澄清度和颜色有关物质 对氯乙酰苯胺 对氨基酚 水解 还原 Fe粉 乙酰化 生产中的还原剂带入则产生浑浊 1 乙醇溶液的澄清度和颜色 对乙酰氨基酚性状 白色结晶或结晶性粉末易溶于热水 乙醇略溶于水 Fe粉 对氨基酚氧化后形成有色氧化物 在乙醇中显橙红色或棕色 2 有关物质 杂质来源中间体 副产物及分解产物 对氯乙酰苯胺杂质对照品法 水解 还原 Fe粉 乙酰化 副反应 还原 乙酰化 样品液和对照液 检查方法TLC 对乙酰氨基酚1g 乙醚5ml 离心 上清液 对氯乙酰苯胺 50 g ml 200 l 40 l 2 对氨基酚 杂质来源中间体 水解产物 反应原理 配位化合物 检查方法对照法 取本品1 0g 加甲醇溶液 1 2 20ml溶解后 加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1 摇匀 放置30min 如显色 与对乙酰氨基酚对照品1 0g加对氨基酚50 g用同一方法制成的对照液比较 不得更深 0 005 二 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 检查方法TLC杂质对照品法 杂质来源水解产生 一 亚硝酸钠滴定法1 原理具芳伯氨基的药物 四 含量测定 具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定 具潜在芳伯氨基的药物 如具酰胺基药物 对乙酰氨基酚等 经水解 芳香族硝基化合物 如无味氯霉素 经还原 也可用本法测定 2 主要测定条件 1 加入适量KBr加速反应KBr为催化剂 NaNO2 HCl HNO2 NaClHNO2 HCl NOCl H2O 在盐酸存在下 重氮化反应的机理为 NOCl 氯化亚酰胺 1 K1 2 K2 K1 300K2加入KBr 可增大被测溶液中NO 的浓度 所以能加快重氮化反应速度 HCl KBr HBr KCl 2 酸的种类及其浓度 在不同酸中重氮化反应的速度为 HBr HCl H2SO4 HNO3 盐酸1 2 5 6 加入盐酸 重氮化反应速度加快 重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物 而影响测定结果 酸度过大 游离Ar NH2量减小 反应减慢 3 室温条件下滴定10 30 4 滴定速度 先快后慢滴定管尖端插入液面下2 3处 滴定液一次大部分放下 近终点时方改为慢速滴定 3 指示终点的方法 1 永停滴定法ChP 2005 BP 1998 永停滴定法 附录 A 调节R1使加于电极上的电压约为50mV 取供试品适量 精密称定置烧杯中 除另有规定外 可加水40ml与盐酸溶液 1 2 15ml 置电磁搅拌器上 搅拌使溶解 再加溴化钾2g 插入铂 铂电极后 将滴定管的尖端插入液面下约2 3处用亚硝酸钠滴定液 0 1mol L或0 05mol L 迅速滴定 搅拌 至近终点时 将滴定管的尖端提出液面 用少量水淋洗尖端 洗液并入溶液中 继续缓缓滴定 至电流计指针突然偏转 并不再回复 即为滴定终点 2 电位法USP 24 3 外指示剂法 4 内指示剂法 4 测定方法盐酸普鲁卡因ChP 2005 取本品约0 6g 精密称定 照永停滴定法 附录 A 在15 25 用亚硝酸钠滴定液 0 1mol L 滴定 每1ml亚硝酸钠滴定液 0 1mol L 相当于27 28mg的C13H20N2O2 HCl 三 紫外分光光度法对乙酰氨基酚在0 4 氢氧化钠溶液中 于257nm波长处有最大吸收 其紫外吸收光谱特征 可用于其原料及其制剂的含量测定 二 非水溶液滴定法脂烃胺侧链 具弱碱性 对乙酰氨基酚ChP 2005 取本品约40mg 精密称定 置25ml量瓶中 加0 4 氢氧化钠溶液50ml溶解后 加水至刻度 摇匀 精密量取5m1 置100ml量瓶中 加0 4 氢氧化钠溶液10m1 加水至刻度 摇匀 在257nm的波长处测定吸收度 按C8H9NO2的吸收系数为715计算 即得 原料药吸收系数法 USP 24 对照法 四 HPLC法盐酸普鲁卡因注射液ChP 2005 可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸离子抑制色谱法内标法定量 盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有 A 重氮化 偶合反应B 羟肟酸铁盐反应C 氧化反应D 磺化反应E 碘化反应 采用亚硝酸钠法测定含量的药物有 A 苯巴比妥B 盐酸丁卡因C 苯佐卡因D 醋氨苯砜E 盐酸去氧肾上腺素 下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者 A 乙酰水杨酸B 对氨基水杨酸钠C 对乙酰氨基酚D 普鲁卡因E 苯佐卡因 亚硝酸钠滴定法中 加KBr的作用是 A 添加Br B 生成NO Br C 生成HBrD 生成Br2E 抑制反应进行 中国药典 1990年版 所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为 A 电位法B 永停法C 外指示剂法D 内指示剂法E 自身指示剂法 亚硝酸钠滴定法中 可用于指示终点的方法有 A 自身指示剂法B 内指示剂法C 永停法D 外指示剂法E 电位法 ChP 2005 亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时 指示滴定终点的方法为 A 自身指示终点法B 电位法指示终点C 永停滴定法D 氧化还原指示剂法E 酸碱指示剂法 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是 A 强酸B 加入适量溴化钾C 室温 10 30 下滴定D 滴定管尖端深入液面E 永停法指示终点 第二节苯乙胺类药物的分析 苯乙胺类药物的基本结构 侧链烃胺 常见的苯乙胺类药物 Adrenaline 用于心脏骤停的抢救和过敏性休克的抢救 也可用于其他过敏性疾病 如支气管哮喘 荨麻疹 的治疗 与局麻药合用有利局部止血和延长药效 Noradrenalinebitartrate 盐酸麻黄碱 盐酸克仑特罗 硫酸沙丁胺醇 一 结构与性质 1 脂烃胺基侧链 显弱碱性2 酚羟基 易氧化变色 可发生三氯化铁反应3 具手性碳原子 具旋光性 4 溶解性游离碱难溶于水 易溶于有机溶剂 其盐可溶于水5 UV6 IR7 取代基 具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化 偶合反应鉴别 亚硝酸钠滴定法测定含量 二 鉴别试验 1 三氯化铁反应2 氧化反应3 与甲醛 硫酸反应4 UV与IR 5 与亚硝基铁氰化钠反应 Rimini反应 脂肪族伯胺的专属反应 6 双缩脲反应原理 芳环侧链具有氨基醇结构 盐酸麻黄碱10mg 盐酸去氧肾上腺素10mg 水1ml 水1ml 硫酸铜试液NaOH溶液 硫酸铜试液NaOH溶液 蓝紫色 紫色 乙醚 乙醚 乙醚层 水层 乙醚层 紫红色 三 杂质检查 杂质来源原料残存检查方法比较法 含量测定法 一 酮体的检查 检查原理利用酮体在310nm波长处有最大吸收 而药物本身在此波长处几乎没有吸收 规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量 二 有关物质检查盐酸去氧肾上腺素 硫酸沙丁胺醇等药物检查方法 TLC中高低浓度对比法配制两种浓度对照溶液 三 盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查检查方法 纸色谱法 PC 分离后 洗脱 照分光光度法于232nm波长处测定吸收度 控制吸收度以控制有关双胍的量 四 含量测定 一 非水溶液滴定法原料药脂烃胺基侧链 显弱碱性 二 溴量法盐酸去氧肾上腺素及其注射液 重酒石酸间羟胺反应摩尔比为1 6 三 UV比色法 对照法定量 四 提取酸碱滴定法硫酸苯丙胺及其制剂 盐类可溶解于水 不溶于有机溶剂 游离碱不溶于水 易溶于有机溶剂 依据性质 碱化 有机溶剂提取 五 HPLC法 重酒石酸去甲肾上腺素注射液离子对反相高效液相色谱法内标法定量调节溶液pH为3 8 加入离子对试剂十二烷基磺酸钠 例1 能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为 D A 浓硫酸B 甲醛试液C 氨试液D 甲醛 硫酸试液E 茚三酮试液 例2 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是 E A 有关物质B 二苯酮C 盐酸D 醛E 酮体 对乙酰氨基酚中对氨基酚的检查 取对乙酰氨基酚4 0g 加甲醇100ml溶解后 取此溶液25ml 加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml 摇匀 放置30分钟 如显色与对氨基50 g 用同一方法制成的对照液比较 不得更深 计算对氨基酚的限量 例1 能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为 D A 浓硫酸B 甲醛试液C 氨试液D 甲醛 硫酸试液E 茚三酮试液 例2 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是 E A 有关物质B 二苯酮C 盐酸D 醛E 酮体 对乙酰氨基酚中对氨基酚的检查