自身免疫性疾病概述

Rituximabinautoimmunediseases 自身免疫性疾病概述 自身免疫性疾病 autoimmunediseases 是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病 常见的自身免疫病有 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 硬皮病 原发性血小板紫癜 自身免疫性溶血性贫血等等 自身免疫性疾病概述 特点 患者血液中可测行高效价自身抗体和 或 自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞 自身抗体和 或 自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织 细胞 造成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍 自身免疫性疾病的一般治疗类固醇及环磷酰胺 氨甲喋呤等细胞毒性药物 大剂量的化疗后的自体或异体干细胞移植 可以使免疫系统进入初始化状态 naive stadium 获得免疫耐受 抗T细胞以CD52为靶点的Campath1H以及以CD20为靶点的rituximab已经投入临床使用 人K恒定区 鼠可变区与B细胞CD20特异性结合 人IgG1的Fc段与人免疫效应机制起协同作用 美罗华 鼠 人嵌合的单克隆技术 美罗华如何清除B细胞 1 补体激活 complementactivation 2 ADCC antibody dependentcytotoxicity 3 诱导凋亡 apoptosisinduction 4 抗增殖效应 antiproliferativeeffect 5 Fc受体多态性 Fcreceptorpolymorphism Idiopathicthrombocytopenicpurpura ITP 美罗华治疗ITP 不同文献报道有效率为23 70 使用方法一般为375mg m2每周一次共4次治疗相关毒副反应轻微 丹麦的一项多中心rituximab治疗成人难治ITP临床研究 35个病例 平均52岁 17 82岁 17例男性 所有病例都使用过强的松 25例接受过大剂量IgG 16例行脾切 16例服用过硫唑嘌呤 其他接受过的治疗包括环孢素 达那唑 CTX VCR 干扰素 地米等 Rituximab使用剂量为375mg m2每周一次共4次 CR标准为PLT 100 109 L PR为PLT 50 109 L MR为PLT上升但小于50 109 L 4例一共接受了两次治疗 故共有39个可供分析的结果 结果 总有效率为44 17 39 7CR 18 6PR 15 4MR 10 取得CR或PR的患者中9 13在第一次输注后1 2周内取得效果 其余在3 8周内起效 CR和PR持续的中位时间为47周 治疗相关副作用轻微 只有2例在治疗过程中因副作用而停止使用 RituximabChimericAnti CD20MonoclonalAntibodyTreatmentforAdultRefractoryIdiopathicThrombocytopenicPurpuraAmJHematol78 275 280 2005 NewYorkPresbyterianHospital的一项研究57例成年慢性ITP 所有病例PLT 30 x10 9 l 均接受过至少2种ITP的治疗 31例已行脾切 Rituximab用法 375mg m 2 每周共4次 毒副作用 33例出现1 2级不良反应 1例出现3级不良反应 均处理后好转 外周血B细胞减少至0 03x10 9 l以下 免疫球蛋白水平无明显变化 没有出现感染的并发症 结果 31例 54 有效 达到PLT 50 x10 9 l 其中18例CR CR plateletcount 150 x10 9 l 13例PR PR plateletcount50 150 x10 9 l 29例在第一次输注的8周内起效 18例CR者中16例 占总病例28 其中8例已行脾切失败 平均随访期72 5周内持续CR 13PR中只有2例维持PR 结论 Rituximab治疗慢性ITP耐受性良好 没有直接的并发症 可以使32 的病例取得持续的有效 TheefficacyandsafetyofB celldepletionwithanti CD20monoclonalantibodyinadultswithchronicimmunethrombocytopenicpurpura BrJHaematol 2004Apr 125 2 232 9 Rituximab是对难治性ITP的一个积极的治疗因素 部分患者血小板上升可以长期维持 其有效与否与年龄 性别 是否已行脾切除等临床和实验室指标均无相关 提倡老年ITP患者有明显出血倾向并且对其它治疗耐受性差的进行临床试验 Autoimmunehaemolyticanaemia AIHA Rituximab治疗AIHA 糖皮质激素 免疫球蛋白 免疫抑制剂后的三线用药特殊类型的一线用药如T细胞去除异基因骨髓移植后AIHA 挪威HaugesundCountyHospital的报道 6例慢性冷凝集素病患者 全部都有克隆性CD20 kappa B cell增生 Rituximab用法 375mg m 2 d1 8 15 and22 共7个疗程 结果 1例取得CR 4例次取得PR 包括1例PR后失败再治疗又取得PR 2例无效 全部病例血色素平均上升4 1g dl 有效病例中平均上升4 7g dl 临床症状显著改善 治疗相关副作用轻微 Favourableresponsetotherapywiththeanti CD20monoclonalantibodyrituximabinprimarychroniccoldagglutinindisease BrJHaematol2001 115 79 83 TrapeG等的报道5例继发于淋巴增殖性疾病的AIHA Rituximab用法 375mg m 2 每周一次共4次 结果 全部病例在第二次输注后血色素开始上升 3例取得CR Rituximabchimericanti CD20monoclonalantibodytreatmentforrefractoryhemolyticanemiainpatientswithlymphoproliferativedisorders Haematologica2003 88 223 5 Rituximab对于AIHA疗效确切 已经报道的几十例病例有效率在80 以上 只有4篇报道的病例在1例以上 多为个案报道 缺乏系统的大样本的临床研究 只有2篇报道提到了Rituximab治疗溶贫无效的报道 是否有其他Rituximab治疗溶贫无效的病例没有报道尚不得知 Rheumatoidarthritis RA 已经证实B淋巴细胞在RA疾病病理生理过程中起重要作用 Rituximab清除B细胞 Rituximab在体外实验中可有效诱导RA外周血B细胞凋亡 在RF 患者中能更明显下调血清B细胞激活因子的水平 AnnRheumDis2005年的一篇报道中14例RA接受rituximab治疗 其中11例有效 治疗耐受性良好 短期内取得临床疗效 激素使用量减少 Toleranceandshorttermefficacyofrituximabin43patientswithsystemicautoimmunediseases AnnRheumDis 2005Jun 64 6 913 20 伦敦大学风湿病学中心的一项临床研究22例RA用rituximab清除B细胞后观察血清学和临床疾病活动度的变化 SerologicchangesfollowingBlymphocytedepletiontherapyforrheumatoidarthritis ArthritisRheum2003 48 2146 54 结果 大多数病人rituximab治疗后出现显著的临床症状改善 疗效维持可达33个月 血清总免疫球蛋白水平及CRP下降 B细胞在治疗后21个月开始恢复 B细胞恢复后预示着疾病复发 但复发时间通常很长且不不可预知 range0 17months 伦敦大学风湿病学中心进行的另一项多中心随机临床研究40例RA患者接受rituximab治疗 每个人接受375mg m 2 每周一次直到4次 单独用药或联合类固醇 CTX和 或MTX 结果证实了以B细胞做为治疗靶点的潜在可能 更加支持是自身抗体而不是T细胞在RA炎症效应机制和免疫调节紊乱方面的作用 Blymphocytedepletioninrheumatoidarthritis targetingofCD20 CurrDirAutoimmun 2005 8 175 92 意大利Udine大学的一项研究 5例女性RA接受rituximab治疗 均为活动进展病例 均对MTX联合环孢素A无效 其中2例抗肿瘤坏死因子alpha治疗失败 结果 2例出现显著的临床症状改善 分别达到AmericanCollegeofRheumatology70 response ACR70 和ACR50 好转持续时间分别为10个月和12个月 另有2例取得ACR20 维持时间5个月和7个月 这些病例的血清CRP和RF降至正常 EfficacyofselectiveBcellblockadeinthetreatmentofrheumatoidarthritis evidenceforapathogeneticroleofBcells ArthritisRheum2002 46 2029 33 Rituximab治疗RA安全并且疗效确切 前期研究主要集中在验证Rituximab是否有效及通过去除B细胞探索RA的发病机理 最佳用药时机 单药或联合用药 对疾病进程的长期影响 尚在研究中 Systemiclupuserythematosus SLE 系统性红斑狼疮存在自身反应性T细胞及多克隆激活的B细胞产生的自身抗体 rituximab可以有效去除B细胞 使B细胞重置 改善病情 rituximab对其他治疗措施失败的病例仍有相当高的有效率 英国MiddlesexHospital的一项临床研究6例女性活动性SLE 对标准的免疫治疗无效 方法 rituximab500 mg每周一次共两次 CTX750mg每周一次共两次 口服大剂量皮质激素 结果 随访期间无显著治疗相关副作用 1例随访3个月因无效失访 其余5例病情在六个月内均有改善 BritishIslesLupusAssessmentGroup通用SLE评分从平均14分 range9 27 降至6分 range3 8 此方案对于疲劳 关节炎 浆膜炎等SLE症状缓解尤其明显 4例血红蛋白上升 ESR下降 AnopenstudyofBlymphocytedepletioninsystemiclupuserythematosus ArthritisRheum 2002Oct 46 10 2673 7 纽约Rochester医学院Rituximab治疗SLEI II临床试验目的 评估Rituximab治疗SLE的安全性和有效性方法 Rituximab治疗分组为单剂100mg m2 小剂量 单剂375mg m2 中剂量 375mg m2每周一次共4次 大剂量 SLE活动性评分 SLAM 做为临床疗效判定 结果 Rituximab治疗耐受性良好 无明显副反应 大部分病例 11 17 出现非常显著的B细胞清除 5CD19 Bcells microl 在这些病例中 SLAM评分在两个月和3个月时显著改善 P 0 0016及P 0 0022 尽管没有显著的AdsDNA抗体和补体的变化 疾病改善的时间为12个月 6例出现了人抗嵌合抗体 HACAs 水平大于100ng ml 结论 Rituximab治疗SLE安全 且至少对治疗后B显著减少的病例有效 Bcelldepletionasanoveltreatmentforsystemiclupuserythematosus aphaseI IIdose escalationtrialofrituximab ArthritisRheum 2004Aug 50 8 2580 9 Rituximab是难治性SLE的一个有广阔前景的新治疗因素 近年来 关