药理学-药理学---第24章 利尿药

第24章 利尿药 diuretics,学习目标,掌握 呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、氨 苯蝶啶的药理作用、临床应用 及不良反应。熟悉 乙酰唑胺、甘露醇的药理作用及 临床应用。,学习内容,第一节 生理学和药理学基础,第二节 常用利尿药,利尿药概述与分类,利尿药概述,定义： 直接作用于肾脏，促进电解质和水的排泄，增加尿量、消除水肿的药物。临床应用： 1. 各种水肿； 2. 其他: 高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症； 3. 加速毒物的排泄等。,利尿药的分类,利尿药作用部位和效能分类：1. 高效利尿药：髓袢升支粗段，抑制Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白：呋塞米、依他尼酸等；2. 中效利尿药：远曲小管近端，抑制Na+-Cl- 转运蛋白：噻嗪类等；3. 低效利尿药：远曲小管末端和集合管，Na+通道阻滞药：氨苯蝶啶；醛固酮受体拮抗药：螺内酯；4. 碳酸酐酶抑制药：近曲小管，乙酰唑胺；5. 渗透性利尿药：髓袢及肾小管其他部位，甘露醇。,第一节 生理学和药理学基础,尿液的生成过程 肾小球滤过; 肾小管、集合管重吸收; 肾小管、集合管的分泌；,(一)肾小球的滤过,正常人原尿量180L/日，终尿量12L/日99%原尿被肾小管再吸收肾脏球管平衡机制（近端小管是定比重重吸收6570）单纯肾小球滤过的药物利尿作用很弱（例外）； 目前常用的利尿药主要影响肾小管和集合管对水和电解质的重吸收而发挥利尿作用。,(二)肾小管和集合管的重吸收和分泌,1. 近曲小管：Na+ 65%-70%方式： Na+泵主动重吸收 通过Na+-H+交换子碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺,近端小管,管腔尿,组织间液血液,Na+,HCO3-,ATP,Na+,K+,HCO3-,H2CO3,H2CO3,H2O +,CO2,CA,CA,CA ：碳酸酐酶,乙酰唑胺,近端小管,Cl-,Base-,Na+,CO2,+H2O,2. 髓袢降支细段：,特点：只吸收水，对Na+和尿素不通透；该段对水的通透性大，与水通道蛋白有关。尿液流经此段至髓袢底部，管腔渗透压逐渐增高。,3. 髓袢升支粗段：Na+ 30%-35%,方式： Na+泵主动重吸收 Na+- K+-2Cl-同向转运蛋白 Na+、K+和2个Cl-(缺一不可)高效利尿药：呋塞米,应用此类利尿药后，尿中哪些离子含量会增加？,Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+,Na+,特点对水无通透 小管液被稀释 低渗尿、髓质高渗肾脏对尿液的稀释功能对NaCl重吸收强髓质间液高渗 低渗尿流经集合管，大量水被重吸收(ADH)尿液浓缩肾脏对尿液浓缩功能。,3. 髓袢升支粗段：Na+ 30%-35%,4. 远曲小管：Na+ 5%-10%,方式： Na+泵主动重吸收 Na+-Cl-同向转运蛋白。中效利尿药：噻嗪类(氢氯噻嗪),Na+,5.集合管：Na+ 2%-5%,方式： Na+泵主动重吸收； Na+-K+交换(主细胞)； Na+-H+交换(闰细胞) ；醛固酮拮抗药：螺内酯Na+通道阻滞药：氨苯蝶啶、阿米洛利,第二节 常用利尿药,一. 袢利尿药,二. 噻嗪类及类噻嗪类,三. 保钾利尿药,四. 碳酸酐酶抑制药,五. 渗透性利尿药,一. 袢利尿药,呋塞米 furosemide（速尿）， 依他尼酸 ethacrynic acid（利尿酸）， 布美他尼 bumetanide， 托拉塞米 torasemide,【体内过程】,口服30min，静注5min见效，维持2-3h，t1/21h左右消除主要以原形通过近曲小管有机酸分泌机制排泌或肾小球滤过（与吲哚美辛、丙磺舒合用，通过竞争其分泌而减少其排泄）,【药理作用及机制】,1利尿作用：特点：迅速、强大，持续时间短。例：大剂量呋塞米可使成人24h内排尿50-60L；实验：药前2滴；药后5分60滴10分180滴15分250滴,作用机制：,抑制Na+-K+-2Cl-共转运子尿中Na+、K+、Cl-排出稀释功能；髓质高渗压 浓缩功能 水重吸收 ；K+的重吸收管腔膜正电位 Mg2+、Ca2+ 再吸收 Mg2+、Ca2+排出 ；输送到远曲小管和集合管的Na+，又促进K+-Na+交换 K+排出；另因Cl-的排出大于Na+的排出，易引起低氯性碱中毒。大剂量抑制近曲小管CA，HCO3-排出。,2. 扩张血管,直接扩张小动脉肾血管阻力肾血流量对肾衰患者有利；扩张小静脉心脏负荷左室充盈压减轻肺淤血对心衰患者有利 ；机制：可能与促进前列腺素合成有关。,【临床应用】,1. 心力衰竭、急性肺水肿和脑水肿 2. 其他严重水肿 3. 急性肾衰竭（早期）4. 高钙血症5. 急性药物中毒,【临床应用】,1. 心肌衰竭、急性肺水肿和脑水肿 机制：扩张容量血管回心血量心前负荷迅速缓解肺水肿（首选药）； 利尿血液浓缩血浆渗透压有利消除脑水肿，降低颅内压（常与脱水药合用）。 对脑水肿合并心衰者尤为适用。2. 严重水肿 心、肝、肾性水肿的治疗；尤其是其他利尿药无效的严重水肿。,【临床应用】,3. 急性肾衰竭（早期）扩张肾血管肾血流量缺血区血流量明显；增加尿量冲刷肾小管肾小管萎缩和坏死。4. 高钙血症5. 急性药物中毒 结合输液、通过强大的利尿，促进毒物的排泄。（苯巴比妥、水杨酸类 、溴化物等急性中毒）,【不良反应】,1. 水电解质紊乱2. 耳毒性3. 高尿酸血症4. 其他,【不良反应】,1. 水电解质紊乱5低：血容量、 K+、Na+、Cl-、Mg2+；注意：应用强心苷病人，肝硬化病人应注 意补充K+或与留K+利尿药合用。 纠正低Mg2+早于低K+。,肝昏迷的原因：当血钾低时，细胞内的K+向细胞外移动，细胞外的H+进入细胞内，细胞外低H+ ，此时NH3+H+NH4+反应进行障碍，血NH3;肝功正常时血氨转化为尿素排出;肝功低下时，氨的转化，氨通过血脑屏障进入脑组织，影响ATP合成能量 昏迷。,【不良反应】,2. 耳毒性：呈剂量依赖性，表现耳鸣、听力减退或暂时耳聋。机制：与药物引起内耳淋巴液电解质成分的改变有关注意：避免与其他有耳毒性的药物合用（氨基糖苷类、万古霉素等）,【不良反应】,3.高尿酸血症 呋塞米与有机酸竞争同一排泄途径；同时细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加，导致高尿酸血症而诱发痛风。4.其他 消化道症状：恶心、呕吐白细胞、血小板减少过敏反应（皮疹、嗜酸细胞增多、间质性肾炎等）,【不良反应】,二 中效利尿药,噻嗪类： 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氯噻嗪 氢氟噻嗪 卞氟噻嗪 环戊噻嗪 氯噻酮 吲哒帕胺 希帕胺,【体内过程】,1. 脂溶性高，口服易吸收（P.O.1-2h见效，4-6h，6-12h）。2. 由肾小管分泌排泄，可竞争性抑制尿酸的排泄，使血尿酸,【药理作用及机制】,1. 利尿作用2. 抗利尿作用3. 降压作用4. 血流动力学影响,【药理作用及机制】,1.利尿作用：噻嗪类产生中等强度的利尿作用，同时伴有NaCl和K+的排泄。特点：利尿作用较快、温和、持久。机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，（-）NaCl的重吸收,Na+,1.利尿作用：,抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收 Na+、Cl-排出 。 远曲小管Na+的增加，促进K+-Na+交换，排出K+ ；轻度抑制CAHCO3-排出略 ； 促进基质膜Na+-Ca2+交换 Ca2+重吸收，尿Ca2+含量。,【药理作用及机制】,2. 抗利尿作用：明显降低尿崩症患者的尿量和口渴的症状。机制：排钠使血浆渗透压降低，减轻口渴感有关(-)PLA2cAMP对水通透性水重吸收3. 降压作用：（见25章）,【临床应用】,1. 水肿2. 高血压3. 尿崩症4. 高尿钙血症和骨质疏松病,1.水肿：各种原因引起的水肿。对轻、中度心源性水肿是首选用药。对肾功能受损较轻的肾性水肿的疗效较好（严重肾功能不全者疗效较差，慎用）。对肝性水肿（与螺内酯合用）应用时应注意低血钾诱发的肝昏迷。,【临床应用】,2.高血压：基础降压药之一，单用治疗轻度高血压，与其他降压药合用治疗中重度高血压效果较好。3.尿崩症：用于肾性尿崩症、加压素无效的垂体性尿崩症。4.高尿钙血症和骨质疏松病：对高尿钙伴有肾结石患者，可抑制高尿钙引起的肾结石的形成。,【临床应用】,【不良反应】,1. 电解质紊乱 2. 高尿酸血症3. 高血糖4. 高血脂5. 过敏反应和胃肠道反应,【不良反应】,1. 电解质紊乱： 钾、钠、镁、氯，低血钾较常见，表现为恶心、呕吐、腹胀和肌无力。（与强心甘、氢化可的松合用尤易发生）2. 高尿酸血症及高尿素氮血症： 因可竞争性抑制尿酸的排泄； 减少H+NH3的排出NH4+；,3. 高血糖 抑制胰岛素的分泌和组织对葡萄糖的利用。4. 高血脂 增加胆固醇和LDL，并伴有HDL的减少。5.过敏反应和胃肠道反应： 皮疹、皮炎、粒细胞及血小板减少、坏死性胰腺炎等。,【不良反应】,三. 保钾利尿药,作用弱，少单用，一般不作首选。保钾利尿药（集合管和远曲小管）1. 醛固酮R拮抗剂：螺内酯2. Na+通道阻滞剂：氨苯蝶啶、阿米洛利,螺内酯spironolactone (安体舒通antisterone),药理作用及机制 醛固酮的竞争性拮抗药竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的 K+-Na+交换，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少留钾利尿药。特点： 仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用， 排钠能力最低，作用弱、显效慢、持续长。,临床应用,1. 治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿；2. 充血性心力衰竭。3. 低钾血症的预防不良反应1.高钾血症；2.胃肠道反应；3.CNS反应；4.性激素样副作用。,氨苯蝶啶 triamterene 、阿米洛利 amiloride,药理作用及机制 Na+通道阻滞剂通过阻止Na+通道而减少Na+的重吸收，同时由于减少Na+的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动K+分泌的动力减弱，抑制K+分泌，从而产生排Na+、保K+、利尿作用。留钾利尿药。,临床应用,常与噻嗪类合用治疗顽固性水肿 不良反应 胃肠道症状长期单独应用易引起高血钾症严重肝肾功能降低、高血钾患者禁用,螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比较,四. 碳酸酐酶抑制药,乙酰唑胺 acetazolamide药理作用及机制1.抑制CA的活性，尿中HCO3-、K+和水排出增多2.减少HCO3-及房水生成，降低眼内压3.作用于脉络丛，减少脑脊液生成,临床应用,1. 治疗青光眼最广适应症。2. 急性高山病24h口服预防。3. 碱化尿液，可促进尿酸、胱氨酸等弱酸性物质的排泄。4. 癫痫小发作的辅助治疗。,五. 渗透性利尿药脱水药,作用：静注后，血浆渗透压，产生组织脱水作用； 通过肾脏时， 水和部分离子的排出，产生渗透性利尿；特点：临床用高渗溶液静注后不易通过毛细血管进入组织；易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收；,甘露醇 (20%高渗液),药理作用1.脱水作用：迅速提高血浆渗透压组织间的水分向血浆转移。2.利尿作用：组织脱水血容量及肾小球滤过率原尿渗透压 近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收抑制髓袢升支再吸收Na+ 髓质高渗区的渗透压 抑制集合管对水的再吸收。3.清除自由基,临床应用,1. 脑水肿：首选药2. 青光眼：急性发作或术前降压;3. 预防急性肾衰竭,不良反应,注射过快：一过性头痛、眩晕和视力模糊禁用: 心功能不全、活动性颅内出血,山梨醇 (25%高渗液),1.甘露醇的同分异构体；2.临床应用同甘露醇；3.作用弱，易转化为果糖；葡萄糖 (50%高渗液静注)1.易被代谢，作用弱，时间短；2.停药