三阴性早期乳腺癌治疗进展

仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学 药学专业人士参考资料编号 P XEL 2013 12 016ValidUntil2015 12 三阴性早期乳腺癌治疗进展 声明 本幻灯片仅以学术交流为目的 内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为 乳腺癌联合化疗 卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌 乳腺癌单药化疗 卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗 例如已经接受了累积剂量400mg m2阿霉素或阿霉素同类物 的转移性乳腺癌患者 贝伐珠单抗目前在中国没有乳腺癌适应症 仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学 药学专业人士参考P XEL 2013 12 016ValidUntil2015 12 目录 三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗 三阴性乳腺癌 TNBC 的定义 ParkerJS etal JClinOncol2009 27 1160 7FoulkesWD etal NEngJMed2010 363 1938 1948 OakmanC etal TheBreast19 2010 312e321 HER2 BasalLike1 LuminalB LuminalA TNBC为ER PR阴性 缺乏HER2过表达或基因扩增的一类乳腺癌亚型2 占乳腺癌总体人群的10 17 71 90 的TNBC是Basallike 77 的Basallike是TNBC3约90 的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basallike3 TNBC TNBC临床特征 1 复发转移 2 FoulkesWD etal NEngJMed2010 363 1938 1948 早期复发风险较高复发高峰多出现在诊断后的1 3年间 更多见于年轻女性容易发生内脏转移 TNBC临床特征 2 生存 9个月 22个月 TNBC Non TNBC 中位自远处转移至死亡的时间 4 DentR etal ClinicalCancerRes2007 13 15Pt1 4429 345 MontagnaE etal ClinicalBreastCancer Vol 13 No 1 31 9 从转移到死亡进展快速术后5年内死亡率较高 6 Metzger FilhoO etal JClinOncol 2012 30 1879 1887 TNBC的异质性 EGFR阳性CK5 6阳性 Claudin low亚型 Basal like亚型 TNBCER 阴性PR 阴性HER2 阴性 BRCA1突变 免疫应答相关基因表达 髓样癌 腺样囊性癌等特殊类型 进一步分型 TNBC亚型及应用 7 LehmannBD etal JClinInvest2011 121 2750 67 BL1 Basal like1 BL2 Basal like2 IM Immunomodulatory M Mesenchymal MSL Mesenchymalstem like LAR LuminalAndrogenReceptor UNC Unstable 7种亚型新辅助化疗pCR率不同 同时做了相似比检验 根据临床特征调整 年龄 临床分期 核分级 和治疗类型TNBC亚型是pCR率的独立预测因素 p 0 022 8 HirokoMasuda etal 2013ASCOAbstract1005 7种亚型可能促进TNBC患者个体化用药策略的变革 目录 三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗 NCCN指南对早期TNBC治疗建议 激素受体阴性 HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐pT1 pT2 pT3同时pN0或PNlmi 腋窝淋巴结转移灶 2mm 的患者 肿瘤 0 5cm或微浸润 其中对pN0者不考虑化疗 对pNlmi者考虑化疗肿瘤0 6 1 0cm 考虑化疗肿瘤 1cm 应行辅助化疗 1类证据 淋巴结阳性 指同侧腋窝淋巴结有1个或多个 2mm转移灶 的患者 应行辅助化疗 1类证据 NCCNGuidelinesforBreastCancer Version3 2013 首选的辅助方案 剂量密集型AC 多柔比星 环磷酰胺 紫杉醇 多种方案TC 多西他赛 环磷酰胺 其他辅助方案 AC 多柔比星 环磷酰胺 FAC CAF 氟尿嘧啶 多柔比星 环磷酰胺 FEC CEF 氟尿嘧啶 表柔比星 环磷酰胺 CMF 环磷酰胺 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 AC TEC 表柔比星 环磷酰胺 FEC CEF TFAC TTAC 多西他赛 多柔比星 环磷酰胺 目前以蒽环联合紫杉为主 没有针对分子亚型推荐具体的化疗方案 MA5 CEFvsCMF 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 RFS CEFCMF 63 53 52 45 P 0 009 P 0 005 淋巴结阳性乳腺癌绝经前N 710 CEF辅助治疗 CMF辅助治疗 中位随访10年主要终点 RFS OS R CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案 9 LevineMN etal JClinOncol2005 23 5166 70 MA5 Basallike亚型患者中CEF与CMF的RFS没有统计差异 10 CheangMCU etal ClinCancerRes2012 18 2402 2412 蒽环在TNBC辅助化疗的疗效存在争议 CALGB9344 AC 4vsAC 4 P 4 11 HendersonIC etal JClinOncol2003 21 6 976 83 DFS 含紫杉 64 不含紫杉 58 P 0 0023 OS 含紫杉 74 不含紫杉 68 P 0 0064 CALGB9344 AC 紫杉醇 q3w TNBC受益含紫杉方案 12 HayesDF etal NEnglJMed2007 357 1496 1506 GEICAM9906 FEC 紫杉醇周疗 TNBC从紫杉醇周疗中获益最大 13 MartinM etal BreastCancerResTreat2010 123 149 157 时间 月 时间 月 时间 月 时间 月 紫杉类特别是剂量密集型方案在早期TNBC辅助化疗中具有重要价值 如何使TNBC患者进一步获益 从上述临床研究结果来看 蒽环类药物疗效可能有限紫杉类药物疗效比较明确 尽管接受紫杉联合蒽环辅助化疗 早期TNBC患者预后仍然比其他亚型差 如何使TNBC患者进一步获益 目录 三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗 FINXX TX CEXvsT CEF 主要研究终点 RFS次要研究终点 OS 安全性 分层 中心 淋巴结数量 HER2状态 淋巴结阳性或淋巴结阴性且T 2cm PR N 1500 14 JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 FINXX 无复发生存 5年随访 T CEF745727693662516324940TX CEX7517397176945383191050 92 4 88 9 TX CEX T CEF 年 0 1 2 3 4 5 100806040200 86 6 84 1 6 7 HR 0 79 95 CI 0 60 1 04 P 0 087 14 JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 RFS 随访时间 FINXX 总生存 5年随访 T CEF7457387237105613471010TX CEX7517457377225673451100 96 1 95 3 TX CEX T CEF 年 0 1 2 3 4 5 100806040200 92 6 89 7 6 7 HR 0 73 95 CI 0 52 1 04 P 0 080 14 JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 OS 随访时间 FINXX分子亚型探索性分析 卡培他滨显著提高三阴性RFS 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 ER 和 或PR HER2 P 0 591HR 0 91n 1009 ER 和 或PR HER2 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 P 0 845HR 1 11n 163 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 P 0 786HR 0 91n 122 ER PR HER2 ER PR HER2 P 0 018HR 0 48n 202 100806040200 0 1 2 3 4 5 6 7 T CEFTX CEX TNBC患者复发风险下降达50 以上 14 JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 USON01062 AC TXvsAC T 18 21 T75 T100 X825 15 O Shauhnessyetal 2010SABCS AbstractS4 2 主要研究终点 DFS次要研究终点 OS 安全性 淋巴结阳性 如果淋巴结阴性 肿瘤大小 2cm或者 1cm但ER PR阴性 1 00 80 60 40 20 0 6 12 18 24 30 36 月 42 48 54 60 66 72 78 84 No left AC T13041247121211651131109410651023943780589410265851AC XT13071243121611791135109710711041967820638472297944 HR0 84 95 CI 0 67 1 05 P 0 125 治疗组 AC XTAC T 87 AC T 89 AC XT 生存率 USON01062 DFS两组相似 15 O Shauhnessyetal 2010SABCS AbstractS4 2 USON01062 AC TX显著提高OS 1 00 80 60 40 20 生存率 0 6 12 18 24 30 36 月 42 48 54 60 66 72 78 84 HR0 68 95 CI 0 51 0 92 p 0 011 治疗组 AC XTAC T 92 AC T 94 AC XT No left AC T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC XT1307125012341213118211551129110910428997035203331135 15 O Shauhnessyetal 2010SABCS AbstractS4 2 01 3 4 所有 亚群 白人黑人西班牙人 阴性阳性 阳性阴性 是否 偏AC XT 偏AC T 所有 范围 阳性淋巴结 种族 ER PR状态 HER2状态 三阴性乳腺癌 0 20 40 612345610 风险比 USON01062亚组分析 AC TX显著改善TNBCOS 15 O Shauhnessyetal 2010SABCS AbstractS4 2 亚组分析提示卡培他滨可以使TNBC在紫杉蒽环基础上进一步生存获益 今后的研究方向是在前瞻性试验中验证卡培他滨对TNBC的疗效 T FECvsTX XEC TNBCN 520 R 主要终点5年无疾病生存次要终点安全性生活质量疗效5年无复发生存5年无远处转移生存5年总生存 卡培他滨剂量 1000mg m2bid d1 14 q21d 发起方 CBCSPI 邵志敏教授参加中心 38个N 560启动时间 2012 06 15入组时间 2012 06至2013 12试验完成 2012 06 2016 06 NCT01642771 SYSUCC 001 TNBCIb IIIb期按LN状况分层 R 对照组 观察随访 实验组 卡培他滨650mg m2 bid 连服1年 完成标准的局部 系统治疗 筛选 登记 签署知情同意书 主要研究终点 无病生存率 DFS 发起方 中山大学肿瘤医院PI 袁中玉教授参加中心 24入组计划 424例入组时间 2010 10 2014 06 NCT01112826 多中心 III期 随机试验至2011年9月 8个国家 西班牙 巴西 墨西哥 智利 秘鲁 厄瓜多尔 哥伦比亚和委内瑞拉 入组876例TNBC患者 TNBCN 876 完成标准的局部 系统治疗 R 对照组 观察随访 实验组 卡培他滨1250mg m2bid 服2周停1周 8程 主要研究终点 无疾病生存期 DFS CIBOMA NCT00130533 2006 1 2013 12 铂类药物在早期TNBC的应用 16 ByrskiT etal JClinOncol2010 28 375 379 17 MinckwitzGV etal 2013ASCOAbstract1004 BRCA1基因与DNA双链断裂修复有关 铂类药物可以与双链DNA交联 导致双链DNA断裂 铂类药物在BRCA1突变TNBC中可能会更有效 一项针对针对BRCA1突变乳腺癌新辅助化疗的亚组分析显示顺铂的pCR达到83 AT BevvsATC Bev 统计水平 0 2 GeparSixtoII期研究的结果显示 在 0 2水平 增加卡铂可显著提高TNBCpCR率 从37 2 到46 7 CALGB40603 18 SikovWM etal SABCS2013 AbstractS5 01 WeeklyP ddAC R TNBC WeeklyP Bev ddAC Bev WeeklyP Carb ddAC WeeklyP Bev Carb ddAC Bev 手术 2009 5开始 主要终点 pCR 卡铂将pCR breast 从33 7 提高到47 8 加上贝伐珠单抗pCR达到60 6 紫杉和蒽环基础上加入卡铂进一步提高了TNBC新辅助化疗的pCR率 伊沙匹隆在早期TNBC的应用 第一个半合成的epothilone 内酰胺类似物 导致致微管的稳定 细胞周期停滞和细胞的凋亡 与紫杉不同 伊沙匹隆可以抑制 tubulin的多个同源异构体 临床前研究显示对紫杉耐药的细胞伊沙匹隆仍然有效19 19 PivotXB etal EurJCancer2009 45 2940 2946 20 BaselgaJ etal JClinOncol 2009Feb1 27 4 526 34 21 一项新辅助研究中伊沙匹隆单药在TNBC的pCR率为26 20 TNBC FEC100q3wX3 D100q3wX3 FEC100q3wX3 Ixabepiloneq3wX3 R NCT00630032 正在进行的研究21PACS08 新辅助化疗FEC100 伊沙匹隆vs FEC100 多西他赛 伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择 TNBC患者进一步获益的新探索 卡培他滨使早期TNBC患者进一步生存获益铂类 伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择 有哪些针对TNBC的靶向治疗药物 目录 三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗 靶向治疗药物 22 O ShaughnessyJ etal NEnglJMed 2011Jan20 364 3 205 1423 O ShaughnessyJ etal 2011ASCOAbstract100724 TelliML etal 2013ASCOAbstract100325 CareyLA etal JClinOncol201330 2615 2326 GucalpA etal ClinCancerRes20