RAAS抑制剂与代谢异常机制探讨

RAS抑制剂与代谢异常的机制探讨 主要内容 合并下列情况的比例2高血压 59 8 血脂异常 42 超重 47 5 合并下列情况的比例3高血压 65 8 糖尿病 34 7 肥胖 13 7 合并下列情况的比例1血脂异常 61 5 糖代谢异常 23 4 DM 27 8 IGT 肥胖 56 合并下列情况的比例4高血压 59 2 血脂异常 72 1 糖尿病 17 6 刘军 等 中华心血管病杂志 2013 41 12 1050 1054JiLN etal TheAmericanJournalofMedicine 2013 126 925 e11 925 e22 李剑虹等 中华流行病学杂志 2014 35 9 977 980ZhaoS etal Atherosclerosis 2014 235 463 469 DM 糖尿病 IGT 糖耐量受损 BMI 28kg m2 BMI 24kg m2 代谢异常各组分之间通常合并存在 代谢异常患者存在胰岛素抵抗比例高 BonoraE etal Diabetes 1998 47 10 1643 49 胰岛素抵抗比例 横断面 前瞻性人群基础调查研究 纳入1000例40 49 50 49 60 69 70 79岁不同年龄段患者 每个年龄组125例 最后888例入组进行实验 胰岛素抵抗与代谢异常发生率存在关联 BonoraE etal Diabetes 1998 47 10 1643 49 横断面 前瞻性人群基础调查研究 纳入1000例40 49 50 49 60 69 70 79岁不同年龄段患者 每个年龄组125例 最后888例入组进行实验 上图为225例体重正常的人群进行分析 其中95例未发展为代谢异常 HOMA IR 稳态模型评估的胰岛素抵抗 与胰岛素敏感性呈负相关关系 不同HOMA IR之间的趋势P值 校正因素 性别 年龄 体重指数 体育锻炼 吸烟 饮酒和经济状况 NA 与协变量关系不明显未进行分析 胰岛素敏感性越差 代谢异常发生率越高 流行病学研究显示 代谢异常各组分之间通常合并存在 代谢异常各组分具有 共同的土壤 胰岛素抵抗流行病学 代谢异常患者存在胰岛素抵抗的比例高机制研究 胰岛素抵抗与代谢异常发生率存在关联 Yourtextinhere 现象 Yourtextinhere 本质 胰岛素抵抗导致代谢异常的机制 胰岛素抵抗 内皮功能障碍 代谢综合征糖尿病前期 粥样硬化性心血管疾病和相关并发症 2型糖尿病 心血管风险逐渐增加 胰岛素抵抗逐渐增加 ReddyKJ etal JournalofCardiovascularMedicine 2010 11 633 647 胰岛素抵抗与代谢异常各组分的关系如何 RaderDJ TheAmericanJournalofMedicine 2007 120 3A S12 S18 胰岛素抵抗导致高血压的可能机制 KotaJ Reddy etal JournalofCardiovascularMedicine 2010 11 633 647 高胰岛素血症 血管紧张素原 内皮功能障碍 瘦素 RAAS SNS NO 粘附分子 血小板和单核细胞迁移 血压 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗导致高血压的可能机制 迟家敏主编 实用糖尿病学 第3版 北京 人民卫生出版社 2009 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498KrugerDF DiabetesEduc 2008 34Suppl3 60S 65S 胰岛素抵抗是2型糖尿病重要的病理生理基础之一 2型糖尿病患者血脂异常的可能机制 TaskinenMR etal ExpClinEndocrinolDiabetes 2001 109Suppl2 S180 8 2型糖尿病患者小而密LDL形成机制 2型糖尿病患者餐后脂代谢的变化VLDL过度合成LPL活性下降导致脂解作用下降FFA升高导致LPL从富含甘油三酯的脂蛋白 TRL 中解离 从而影响脂解作用TRL残粒与肝脏的剩余受体的作用受损 2型糖尿病患者餐后脂代谢异常机制 2型糖尿病患者小而密LDL形成机制肝脏合成VLDL和小肠吸收的乳糜微粒导致TRL增多正常LDL 胆固醇酯多 TRL升高后转化成富含甘油三酯的LDL 最后在HL的作用下水解成小而密的LDL 胰岛素抵抗导致血脂异常的可能机制 MooradianAD NatureClinicalPracticeEndocrinology5 3 150 159 VLDL C数量增加和血TG水平升高导致HDL C下降和小而密LDL升高的机制如下 VLDL在CETP作用下将甘油三酯至HDL 同时将胆固醇转运至VLDL 导致富含甘油三酯HDL和富含胆固醇VLDL升高富含甘油三酯HDL在LPL HL作用下水解为ApoA 1增多 通过肾脏分解 排出在CETP作用下将LDL胆固醇转运到VLDL 同时将甘油三酯转运至LDL 后者最后在LPL或LP作用下水解成小而密的LDL FFA 游离脂肪酸 TG 甘油三酯 ApoB 载脂蛋白B VLDL 极低密度脂蛋白 LDL 低密度脂蛋白 HDL 高密度脂蛋白 SDLDL 小而密低密度脂蛋白 CE 胆固醇酯 LPL 脂蛋白酶 LP 肝脂肪酶 CrossTalk RAS激活促进胰岛素抵抗胰岛素抵抗促进RAS激活 RAS激活与胰岛素抵抗之间的 对话 胰岛素的两个主要信号途径 MAPK途径和PI3K途径 J A Olivares Reyesetal MolecularandCellularEndocrinology2009 302 128 139 MAPK途径 调节细胞增殖和生长 PI3K途径 PI3K途径 调节葡萄糖的摄取和利用 PI3K 磷脂酰肌醇 3激酶 MAPK 丝裂原活化蛋白激酶信号途径 健康人群 RAS和胰岛素信号系统在血管张力调节中的对话 KoSH etal CurrHypertensRep 2010 12 4 243 51 胰岛素抵抗激活RAS的机制 HenriksenEJ AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol 2007 293 3 R974 80 RAS激活导致胰岛素抵抗的可能机制主要途径是抑制PI3K 激活MAPK ZhouMS etal VascMed 2012Oct 17 5 330 41 促进抑制 RAS激活通过多种途径导致胰岛素抵抗 RAS激活导致代谢失调 通过多种途径导致胰岛素抵抗 胰岛素信号通路 骨骼肌葡萄糖吸收及脂肪组织受损 内源性葡萄糖产生增加 电解质紊乱 GLUT 4 葡萄糖转运蛋白4 IRS 1 胰岛素受体底物 1 MCP 1 单核细胞化学引诱物蛋白 1 ROS 活性氧簇 MuscogiuriG etal CurrentVascularPharmacology 2008 6 301 312 RAS激活 AngII对代谢的作用 胰岛素抵抗与RAS激活相互加剧 LiuZQ CurrentDiabetesReports2007 7 34 42 高胰岛素水平激活RAS高血糖增加血管AngII的合成 1 胰岛素抵抗对RAS的作用 2 RAS系统激活加剧胰岛素抵抗 抑制PI3K途径 主要途径 激活MAPK途径 RAS激活导致胰岛素水平升高RAS激活 Ang 升高 通过抑制AT1受体介导的PI3K途径 胰岛素受体底物 IRS 内皮型一氧化氮合酶途径加剧胰岛素抵抗 高胰岛素水平增加AngII的合成高胰岛素水平激活MAPK途径导致细胞生长 促进内皮素合成 主要内容 从基础到临床看RAS抑制剂改善代谢的作用 RAS抑制剂改善肥胖鼠胰岛素抵抗 纳入6 7周的鼠 限制喂养到8周时开始试验 按照替换分为偏瘦组和肥胖组 然后随机给以水 对照组3 0mk kg 卡托普利 50mg kg 维拉帕米 20mg kg 或二者联合 治疗20小时后 行OGTT试验 喂养1g kg葡萄糖 随机收集血压标本 测量血糖和胰岛素水平 上图为肥胖组数据 23 16 glucose insulinindex 是评估外围胰岛素对葡萄糖作用的间接指数 值越大表示胰岛素抵抗恶化 P 0 05vs对照组 对照组 卡托普利 维拉帕 维拉帕米 卡托普利 对照组 卡托普利 维拉帕 维拉帕米 卡托普利 PonteDB etal Metabolism 1998 47 8 982 987 基础研究 RAS抑制剂改善雄性大鼠脂代谢指标 基础研究 P 0 05vs模拟手术组和ACEI治疗组 单侧肾切除组 LDL C mmol L YangX etal Diabetes 2009 58 1518 1525 纳入300 350g雄性大鼠随机分为3组 模拟手术组 n 8 单侧肾切除组 n 8 和单侧肾切除 ACEI组 n 8 ACEI为赖诺普利 给药剂量为4mg kg 观察期为10个月 单侧肾切除组 ACEI 模拟手术组 RAS抑制剂改善雄性大鼠脂代谢指标 基础研究 手术后时间 手术后时间 3个月大小的雄性鼠 300 350g 随机分为3组 模拟手术组 n 16 单侧肾切除组 n 16 和单侧肾切除 ACEI组 n 16 ACEI为赖诺普利给药剂量为4mg kg 观察期为10个月 ZhaoHL etal KidneyInternational 2008 74 467 477 RAS抑制剂降低雄性大鼠空腹血糖和改善肥胖鼠葡萄糖转运活性 纳入6 7周的鼠 限制喂养到8周时开始试验 按照替换分为偏瘦组和肥胖组 然后随机给以水 对照组3 0mk kg 卡托普利 50mg kg 维拉帕米 20mg kg 或二者联合 治疗20小时后 行OGTT试验 喂养1g kg葡萄糖 随机收集血压标本 测量血糖和胰岛素水平 上图为肥胖组数据 67 骨骼肌对2 脱氧葡萄糖吸收 pmol mg 20min ZhaoHL etal KidneyInternational 2008 74 467 477 PonteDB etal Metabolism 1998 47 8 982 987 基础研究 P 0 05vs对照组 模拟手术组 单侧肾切除组 单侧肾切除 ACEI P 0 05 P 0 01vs模拟手术组和ACEI治疗 3个月大小的雄性鼠 300 350g 随机分为3组 模拟手术组 n 16 单侧肾切除组 n 16 和单侧肾切除 ACEI组 n 16 ACEI为赖诺普利给药剂量为4mg kg 观察期为10个月 空腹血糖 ARB改善胰岛素抵抗优于CCB YueYang etal Metabolism 2013Dec 62 12 1858 66 纳入5项研究 ARB 1项缬沙坦 2项氯沙坦 2项替米沙坦 CCB 1项非洛地平 1项硝苯地平 1项氨氯地平 西尼地平 阿折地平 贝尼地平 2项氨氯地平 进行荟萃分析 纳入352例血糖正常 接受ARB或CCB治疗至少8周的非糖尿病患者 联合ACEI者排除 比较ARB和CCB对非糖尿病患者HOMA IR作用 HOMA IR 稳态模型评估的胰岛素抵抗 与胰岛素敏感性呈负相关关系 ARB较CCB有效改善HOMA IR指数 临床研究 NAVIGATOR 缬沙坦较安慰剂降低空腹血糖及糖负荷后2小时血糖 缬沙坦组 n 4631 安慰剂组 n 4675 缬沙坦组 n 4631 安慰剂组 n 4675 空腹血糖 mmol L 糖负荷后2小时血糖 mmol L 组间P 0 01 组间P 0 001 随访 年 随访 年 空腹血糖 糖负荷后2小时血糖 TheNAVIGATORStudyGroup NEnglJMed2010 362 1477 90 多国 多中心 随机双盲 安慰剂对照 2x2析因设计研究 9306例IGT合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者 糖尿病终点随访5年 排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者 所有患者接受生活方式干预 缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 临床研究 14 新发糖尿病风险 新发糖尿病风险 23 Value 前瞻性 多国 随机 双盲 活性药物对照 平行组研究 15245例高血压合并已知心血管疾病或心血管风险因素患者 随机分为缬沙坦组或氨氯地平组 平均随访4 2年 既往接受降压治疗的患者均需停止以前药物 排除心衰接受ACEI治疗 冠心病和高血压接受 受体阻滞剂治疗 糖尿病 接受降糖治疗 血糖异常患者 NAVIGATOR 多国 多中心 随机双盲 安慰剂对照 2x2析因设计研究 9306例IGT合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者 糖尿病终点随访5年 排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者 所有患者接受生活方式干预 TheNAVIGATORStudyGroup NEnglJMed2010 362 1477 90 Juliusetal Lancet2004 3632022 2031 缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 缬沙坦改善糖代谢力证 预防新发糖尿病风险 临床研究 P 0 0001 P 0 001 缬沙坦降压同时可改善高血压患者脂代谢指标 KyvelouSM etal HellenicJCardiol 2006Jan Feb 47 1 21 8 对近20年就诊于希腊雅典大学高血压科的22000例高血压患者进行筛查 连续入选2438例未接受降压治疗的高血压患者 伴靶器官损害 严重高胆固醇血症患者 TC 220mg dl 接受降脂治疗 依从性差或有药物相关不良反应者排除 所有患者接受规定的饮食干预 随机接受几种ARB单药治疗至少6个月 评估6个月后患者血脂水平的变化 总胆固醇 高密度脂蛋白 甘油三酯 mg dL 高密度脂蛋白 mg dL 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 总胆固醇 mg dL 低密度脂蛋白 mg dL 载脂蛋白B mg dL 临床研究 2010中国高血压防治指南推荐 RASI为血脂异常 糖尿病患者的首选降压药物 中国高血压防治指南修订委员会 中华高血压杂志 2011 19 8 701 743 2010中国高血压防治指南 推荐ACEI ARB适应症包括血脂异常 指南推荐 指南推荐 RASI为代谢异常患者的优选降压药物之一 SHIMAMOTOK et