MM骨病发生和治疗以与万珂对骨病影响

MM骨病的发生和治疗以及万珂对骨病的影响 MM骨病 MyelomaBoneDiseaseMBD 的发病率 骨质破坏是多发性骨髓瘤最具特征性的病变 MBD是造成患者生活质量和体力下降的主要原因 约70 80 的初发骨髓瘤患者合并不同程度的MBD 100 的骨髓瘤患者随着病程的发展会出现MBD 包括 弥散性的骨量减少灶性溶骨性损害病理性骨折高钙血症骨痛 MBD发生的常见部位 颅骨椎骨盆骨长骨 PicturecourtesyoftheInternationalMyelomaFoundation 骨细胞生理学 破骨细胞前体 破骨细胞 活化 增殖 溶解的骨盐 消化有机质 H 蛋白水解酶 成骨细胞 占据吸收空洞 合成 骨基质 钙盐沉积的骨 钙盐沉积 溶骨 成骨 动态平衡 RANK RANKL OPG H MBD的发病机制 骨髓瘤细胞 破骨细胞活性增强 成骨细胞活性受到抑制 细胞因子 破骨细胞 CFU GEMM CD34 早期髓系多向祖细胞 GM CFU破骨细胞前体多核成熟破骨细胞胞浆TRAP 进行骨吸收 形成骨吸收陷窝 M CSF RANKL 成骨细胞 间充质干细胞骨髓基质细胞前成骨细胞成骨细胞 胞浆嗜碱性 ALP 合成分泌胶原蛋白 非胶原蛋白 BGP BMP IGF 1 IGF 2 PDGF 含有雌激素 TH PTHrP 1 25 OH 2D3 MM骨病发病机制 破骨细胞活动OAFsRANKL OPGSDF 1aMIP 1aandMIP 1b成骨细胞功能Wnt通路DKK 1 核因子 B受体活化因子配体 RANKL 和护骨素 OPG 对破骨细胞形成和激活发挥关键性作用 在浆细胞周围不断的RANKL OPG比率 促使破骨细胞的形成和激活 骨髓瘤细胞导致RANKL OPG系统失衡 破骨细胞活动 MIP 1a是破骨细胞前体细胞的化学黏附剂 诱导人破骨细胞前体细胞分化并促进骨髓培养中破骨细胞生成 MIP 1a和MIP 1b均由MM细胞产生 研究表明MIP 1a和MIP 1b的水平与MM骨病的严重程度或MM细胞提高破骨细胞骨吸收的能力相关 MIP 1a 巨噬细胞炎症蛋白1a 破骨细胞活动 MM产生SDF 1a蛋白 MM病人SDF 1a血浆水平升高 与放射影像显示的骨病成正相关 在体外 SDF 1a增加破骨细胞和骨吸收的活性 破骨细胞活动 SDF 1a 间质细胞衍生因子 1 WNT 动物实验显示 Wnt信号通路可以延长成骨前体细胞的寿命和促使其分化 形成成熟的成骨细胞 MM细胞中WNT信号拮抗剂dickkopf1 DKK 1 或可溶性通路抑制剂分泌型卷曲相关蛋白2 secretedFrizzled relatedprotein2 sFRP 2 的表达 可阻止WNT介导的间充质干细胞和成骨细胞祖细胞向成骨细胞终末分化 DKK 1 MM细胞高表达DKK 1 而且与MM骨病患者的灶型溶骨性病变有紧密的关系 Dkk1通过钝化成骨细胞膜表面的受体LPR5 LPR6和阻止 catenin的结构组装来干扰Wnt通路 MBD的临床监测 影像学诊断 X线检查MRI检查核素骨扫描检查PET CT检查 FrancoSilvestrisetal Myelomabonedisease Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment LeukemiaResearch31 2007 129 138 X 线检查 典型的表现有 穿凿样溶骨性病变 类圆形透亮型 是本病的特殊X表现 以颅骨 盆骨处最易发现 弥散性骨质疏松病理性骨折 常见于下胸椎及上腰椎 其次为肋骨和四肢长骨等处 约50 的患者在X检查发现病灶前 已经存在骨病变 因为骨髓瘤细胞对骨的破坏首先发生于骨松质 而X检查只在骨皮质受累时 才能发现 有些骨损害在正位射片时 容易遗漏 需结合侧位片 FrancoSilvestrisetal Myelomabonedisease Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment LeukemiaResearch31 2007 129 138 MRI检查 MRI检查可以较早发现骨病 因为利用短的反转时间的反转恢复加权技术 能减少骨髓中脂肪对背景的影响 更清楚的显示骨松质的实际受累情况在脊柱和盆骨病变方面尤其具有优势 FrancoSilvestrisetal Myelomabonedisease Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment LeukemiaResearch31 2007 129 138 核素骨扫描 99m锝标记的甲氧基异丁基腈 99mTc MIBI 对骨髓瘤骨病检测的敏感度和特异度较高 约90 可发现X线检查不到的病灶 FrancoSilvestrisetal Myelomabonedisease Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment LeukemiaResearch31 2007 129 138 PET CT 正电子发射计算机扫描 检查 发现小的溶骨病变方面比X线检查更灵敏在发现脊柱和盆骨方面不及MRI检查 FrancoSilvestrisetal Myelomabonedisease Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment LeukemiaResearch31 2007 129 138 MBD的治疗 指南推荐的治疗方法 双膦酸盐 所有骨病的患者包括骨量减少的 都应该应用双膦酸盐在冒烟型MM或者I期的患者 可能已经有了骨损害 在临床中也要应用双膦酸盐 在MM很早期的患者 大约有10 20 无合并骨损害 也可以考虑使用 但是不作为临床推荐 推荐每年一次骨骼检查 并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标 在使用过程中要特别监测肾功能和下颌骨坏死事件 放射治疗 对于早期的孤立性骨的病变可以给予45Gy的治疗 椎体病变给予40Gy 低剂量的放射治疗 10 30Gy 10 15次 主要作为缓解骨痛的治疗 对于由于全身多处病变而全身疼痛的患者 有研究者采用半身单次大剂量治疗 6Gy 上半身 8Gy 下半身 方法 6年中显示在复发和难治性MM患者中95 的疼痛减轻了 甚至有20 的患者中止了阿片类止痛药的使用 E Terpos1 M A Dimopoulos Myelomabonedisease pathophysiologyandmanagementAnnalsofOncology16 1223 1231 2005 外科微创治疗 Kyphoplasty 球囊扩张椎体后凸成形术Vertebroplasty 经皮椎体成形术二者的出现使得椎体压缩性骨折的患者大大提高了生活质量 球囊扩张椎体后凸成形术 目标在于 校正了由于椎体压缩性骨折造成的椎体畸形 增加了骨折的稳定性 经皮椎体成形术 在CT或X线的引导下 将骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用专用注射器注入椎体 起到了增加脊柱强度和稳定性 新的治疗方法 OPG类似物 已完成I期临床试验重组RANKL拮抗剂 RANKL Fc 进入临床试验MIP 1a和MIP 1b的抗体 万珂对多发性骨髓瘤骨疾病的作用 体内 外试验显示蛋白酶体抑制剂的作用 Terposetal ASH 2006 abs506 Fengetal ASH 2006 abs507 Giulianietal ASH 2006 abs508 Bortezomibinduceapoptosisofmyelomacells 万珂对MM骨病的影响 Terposetal IMW2007 abstractPO 320 Terposetal IMW2007 abstractPO 320 Bortezomibreducesserumdickkopf 1andreceptoractivatorofnuclearfactor jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma bjhshortreport2006 135 688 692 病例和方法 34例难治复发MM 均应用过激素 26例用过择泰 Bortezomib1 3mg m2d1 4 8 113w一个疗程 4个疗程 33例健康对照方法 ELISA法测量基线 治疗4疗程和8疗程后骨代谢指标 8个疗程后 与治疗前放射学改变比较无明显变化 尚需延长随访或治疗时间以显示其的改善 硼替佐米通过增加骨形成减少骨吸收 使骨的重建正常化 这些结果似乎与疗效无关 有待进一步探讨 小结 蛋白酶体抑制剂 独特的成骨功能 目的比较不同化疗方案的成骨功能样本和治疗25例MM患者 万珂1 3mg m21 4 8 11 21day58例MM患者 AD n 20 MP n 22 T n 16结果 万珂抗肿瘤活性与成骨激活相关 Treatmenttime ALPml l 0 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 Dex P 0 001 P 0 05 P 0 05 Zangarietal clinicallymphoma109 114 万珂诱导成骨活性 Serumos