LAMA+LABA在慢阻肺稳定期临床应用进展

1 LAMA LABA在慢阻肺稳定期的临床应用进展 2 减轻症状 降低风险 稳定期慢阻肺管理的目标 3 慢阻肺药物治疗的总体观点 4 慢阻肺稳定期药物治疗 2016GOLD 5 主要内容 一LAMA LABA联用的理论基础二LAMA LABA联用的临床研究三LAMA LABA临床使用建议 6 一LAMA LABA联用的理论基础 7 药理机制 LAMA LABA协同增效 两种药物相互作用机制可能基于以下 交感神经和副交感神经的支气管扩张作用旁路相互独立 2受体与M胆碱受体在大小气道中的分布不同两种受体之间存在相互作用 阻断M胆碱受体可能增强 2受体的活化 PulmonaryPharmacology Therapeutics23 2010 257 267 8 LAMAvs LABA受体分布不同 作用机制和强度各不相同 9 临床研究 LAMA LABA相加作用 噻托溴铵 茚达特罗 Renardetal RespiratoryResearch2011 12 54 加大单药LABA剂量并不能进一步改善FEV1 而联用LAMA或LABA 无论是当天或是7天之后都更加有效不同患者对不同支气管舒张剂反应不同 同一患者在不同时间对同一支气管舒张剂反应不同LAMA LABA对支气管平滑肌有协同作用 Thorax2010 65 1086 1091 Renardetal RespiratoryResearch2011 12 54 10 GOLD2016关于LAMA LABA的论述 11 二LAMA LABA联用的临床研究 12 临床研究LAMA LABAvsLAMAvsLABA AdvTher 2015 32 523 536 AdvTher 2015 32 523 536 13 临床研究LAMA LABAvsLAMAvsLABA LAMA LABA联用 对于GOLD2级或GOLD3 4级的慢阻肺患者 FEV1改善均显著优于LAMA或LABA单用 AdvTher 2015 32 523 536 14 临床研究LAMA LABAvsLAMA LAMA LABA 噻托溴铵 福莫特罗 较单用LAMA改善深吸气量作用更强 作用时间持续约24小时 LAMA LABA每日一次 与每日两次作用相当 PrimCareRespirJ2012 21 1 101 108 15 芜地溴铵 维兰特罗 第三阶段研究 Donohueetal RespirRes2014 15 78 16 OPTIMO研究 GOLD2016更新治疗策略中 新增加引用一篇发表于2014年RespirMed上的文献 OPTIMO研究 17 OPTIMO研究设计和结论 方法 这是一项真实世界研究 914例接受支气管舒张剂和ICS维持治疗 FEV1 50 且急性加重次数 2次 年的慢阻肺患者 随访6个月 其中59 患者继续ICS治疗 而41 患者撤除ICS 继续接受两种长效支气管舒张剂规律治疗观察指标 研究开始和6个月观察期结束时 评估FEV1 CAT和急性加重发生情况结果 两组患者在基线和随访6个月时的FEV1 CAT和急性加重发生情况相似结论 在急性加重低度风险的慢阻肺患者中 撤除ICS而继续保留两种长效支气管舒张剂 LAMA LABA 维持治疗是安全的 27 患者撤激素后继续使用LAMA LABA 18 研究人数 103386例研究性质 回顾性病例对照研究患者特征 年龄大于55岁COPD患者 1990年至2005年使用ICS治疗 至少使用一种呼吸系统药物如 2受体激动剂 茶碱 异丙托溴铵或噻托溴铵和ICS 服药1年以上且1年内曾发生肺炎或至少在两个不同日期内发生肺炎 SamySuissa etal Cheat 2015 148 5 1177 1183 ICS撤退与肺炎发生风险率的研究 19 ICS撤退后肺炎发生风险下降37 严重肺炎发生风险下降37 与ICS的停用相关 RR 0 63 95 CI 0 60 0 66 肺炎发生风险降低迅速 从第一个月的20 到第四个月的50 SamySuissa etal Cheat 2015 148 5 1177 1183 20 氟替卡松相关严重肺炎风险降低更多 RR 0 58 95 CI 0 54 0 61 布地奈德相关严重肺炎风险降低更少 RR 0 87 95 CI 0 78 0 97 SamySuissa etal Cheat 2015 148 5 1177 1183 ICS的停用与严重肺炎的发生风险降低相关 尤其是氟替卡松 SamySuissa etal Cheat 2015 148 5 1177 1183 21 LAMA LABA较ICS LABA肺炎发生率更低 Respirology 2015 20 1153 1159 22 LAMA LABA联用的临床依据小结 多项临床研究证实 LAMA LABA较单一支扩剂更好改善肺功能 在改善患者健康状况 减少急性加重发生率以及在改善肺功能方面优于ICS LABA 对于低风险慢阻肺稳定期患者可撤除激素 继续长期使用单一支扩剂 LAMA或LABA 维持疗效 对于重度及以上患者 FEV1 50 三药联合撤激素后 LAMA LABA未增加急性加重风险ICS的停用与严重肺炎的发生风险降低相关 荟萃分析也证实LAMA LABA较ICS LABA肺炎发生率更低 23 2016 5 30 24 茚达特罗 格隆溴铵组和沙美特罗 氟替卡松组在所有急性加重 轻 中及重度 率比比较 茚达特罗 格隆溴铵组1680例患者 沙美特罗 氟替卡松组1682例患者 研究表明在降低COPD所有急性加重的年发生率上 茚达特罗 格隆溴铵组不仅不劣于且优于沙美特罗 氟替卡松组 降低11 3 59vs 4 03 rateratio 0 89 95 confidenceinterval CI 0 83to0 96 P 0 003 25 茚达特罗 格隆溴铵组和沙美特罗 氟替卡松组在第一次急性加重 所有程度 中重度及重度 的风险比比较 茚达特罗 格隆溴铵组第一次急性加重的发生时间优于沙美特罗 氟替卡松组 71天 95 CI 60to82 vs 51天 95 CI 46to57 风险比0 84 95 CI 0 78to0 91 意味风险降低16 P 0 001 茚达特罗 格隆溴铵组年发生中重度急性加重的风险更低 0 98vs 1 19 率比 0 83 95 CI 0 75to0 91 P 0 001 且首次中重度加重发生的间隔时间更长 风险比 0 78 95 CI 0 70to0 86 P 0 001 在首次重度加重发生的间隔时间亦更长 风险比 0 81 95 CI 0 66to1 00 P 0 046 26 茚达特罗 格隆溴铵组和沙美特罗 氟替卡松组安全性比较 两组不良事件和死亡无统计学意义差别 茚达特罗 格隆溴铵组肺炎发生率为3 2 而沙美特罗 氟替卡松组为4 8 P 0 02 27 2015 10 28 研究性质 荟萃分析患者特征 慢阻肺患者药物使用 LAMA LABA或LABA ICS观察指标 肺功能 TDI值 急性加重率 肺炎发生率 副反应 全因死亡率 SGRQ值 研究方法 29 1 FEV1谷值 分析7项随机临床试验中4648例可知 与LABA ICS相比 LAMA LABA升高了76mL 大于最小临床差异值50mL meta分析显示具有中度异质性 I2 68 具有药物差异的亚组间分析显示其具有很强的异质性 I2 87 8 亚组内几乎无异质性 证明异质性是药物差异导致 研究结果 meta分析 30 2 SGRQ值 分析5项随机对照试验中3382例可知 与LABA ICS相比 LAMA LABA降低了1 54 I2 75 但无临床统计学意义 研究结果 meta分析 31 3 TDI值 分析4项随机对照试验中2666例可知 与LABA ICS相比 LAMA LABA提高了0 38 I2 49 但无临床统计学意义 研究结果 meta分析 32 4 副反应 分析7项随机对照试验中4648例可知 不良反应相近 OR 0 90 I2 0 分析8项随机对照试验中4691例可知 严重不良反应相近 OR 0 84 I2 22 分析6项随机对照试验中3425例可知 因不良反应引起的中止率相近 OR 0 76 I2 0 研究结果 meta分析 33 5 急性加重 分析4项随机对照试验中2529例可知 LAMA LABA急性加重率更低 OR 0 77 研究结果 meta分析 34 6 肺炎 分析4项随机对照试验中2666例可知 LAMA LABA肺炎发生率更低且无异质性 OR 0 28 I2 0 研究结果 meta分析 35 7 全因死亡率 8项随机对照试验中只有12例死亡 分析8项随机对照试验中4691例可知 全因死亡率相近 OR 1 00 I2 0 研究结果 meta分析 36 与LABA ICS相比 LAMA LABA组FEV1谷值提升了71mL TDI值提高了0 38 急性加重率更低 OR 0 77 肺炎发生率更低 OR 0 28 副反应发生频率 严重副反应发生频率 副反应引起的试验中止 全因死亡率和SGRQ值均无显著差异 LAMA LABA可能是治疗COPD更好的选择 结论 37 三LAMA LABA临床使用建议 38 GOLD2016 LAMA LABA是慢阻肺稳定期B D组患者的可选方案 39 40 多种LAMA LABA复合制剂已进入III期临床研究 41 临床使用建议 中重度慢阻肺患者单一使用支扩剂控制不佳或欲获得充分治疗的 建议联合LAMA LABA 重度及以上单纯慢阻肺患者建议初始联合LAMA LABA 使用LAMA LABA ICS或LABA