Navigator研究解读

NAVIGATOR研究及意义 领航探索早期干预 内容 我们能为糖尿病患者做些什么 糖尿病是可以预防的NAVIGATOR研究介绍NAVIGATOR研究的启示 IDF最新统计的数据 2010和2030年全球糖尿病患者人数 20 79岁 IDFDiabetesAtlas4thedition2009 糖尿病的发病率仍在增加 糖尿病视网膜病变 导致成人失明的首要原因1 2 糖尿病肾病 导致终末期肾病的首要原因3 4 心血管疾病 卒中 心血管死亡率和卒中风险增加2 4倍5 糖尿病神经病变 导致非创伤性下肢截肢的首要原因7 8 糖尿病患者死于CV事件的风险为8 106 糖尿病导致大血管和微血管病变 1UKProspectiveDiabetesStudyGroup DiabetesRes1990 13 1 11 2FongDS etal DiabetesCare2003 26 Suppl 1 S99 S102 3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup JHypertens1993 11 309 317 4MolitchME etal DiabetesCare2003 26 Suppl 1 S94 S98 5KannelWB etal AmHeartJ1990 120 672 676 6GrayRP26 Suppl 1 S78 S79 增加心脑血管死亡 严重影响患者的生活质量 加重医疗负担 我们能为糖尿病患者做些什么 ACCORD研究theActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes 研究采用随机 多中心 双重2 2析因设计 共纳入10 251名2 型糖尿病患者 在因存在临床或亚临床心血管病或心血管病危险因素而处于心血管病事件高危之中的中年或老年2 型糖尿病患者中验证如下假说 目标糖化血红蛋白 HbA1c 6 0 的治疗策略比目标HbA1c为7 0 7 9 的治疗策略可否更多地减少心血管病事件 在血糖控制很好的情况下 使用Fibrate升高HDL 胆固醇 降低甘油三酯水平 同时使用他汀降低LDL 胆固醇的治疗策略是否比单用他汀降低LDL 胆固醇策略能减少心血管病事件发生率在血糖控制很好的情况下 目标收缩压 120mmHg是否比目标收缩压 140mmHg的治疗策略能减少心血管病事件发生率 ACCORD的三个主要假设 ACCORD的试验设计 研究终点 10251例2型糖尿病患者 基线时平均糖化血红蛋白 HbA1c 水平为8 3 被随机分配至强化降糖组 目标为HbA1c水平低于6 0 或标准治疗组 目标为HbA1c水平在7 0 至7 9 之间 在随机分组4个月内 强化降糖组的平均HbA1c水平就降至6 7 在分组后1年时 强化降糖组和标准治疗组患者的平均HbA1c水平分别降至6 4 和7 5 强化降糖组口服降糖药 胰岛素应用以及两者联用的情况更多 低血糖情况更多 体重增加超过10kg者的比例也更高 28 对14 2008年1月 因强化治疗组患者死亡率增加 14 1000人 年vs 11 1000人 年 数据安全监测组建议提前终止试验 共随访3 5年 强化降糖组死亡率增加 2008年6月6日第68届美国糖尿病学会年会 ACCORD研究 强化血压控制 在血糖控制很好的情况下 目标收缩压 120mmHg是否比目标收缩压 140mmHg的治疗策略能减少心血管病事件发生率 研究方案 120mmHg 140mmHg 结果 血压 严格血压控制组副作用增加 结论 ACCORD研究 联合血脂治疗 在血糖控制很好的情况下 使用Fibrate升高HDL 胆固醇 降低甘油三酯水平 同时使用他汀降低LDL 胆固醇的治疗策略是否比单用他汀降低LDL 胆固醇策略能减少心血管病事件发生率 研究方案 结果 血脂 一级终点 二级终点 结论 中国冠脉介入治疗例数 心血管疾病死亡率 VS 介入治疗大幅上升 心血管死亡却仍持续增加 中国心血管病报告2005中国心血管病报告2007中华医学会心血管病分会介入心脏病学组 中华心血管病杂志1998 26 1 25 9 10 2000 25000 40000 60000 95912 112580 西方心血管疾病死亡近年显著减少 BMJ2009 339 b3513 老年人死亡 年龄70 79的所有血管疾病死亡 年龄35 69的所有血管疾病死亡 中年人死亡 每千人死亡率 年龄调整 每千人死亡率 年龄调整 年龄70 79的所有非血管疾病死亡 年龄35 69的所有非血管疾病死亡 危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大 NEnglJMed2007 356 2388 98 治疗 风险因素 其它 冠心病死亡减少 美国 1968 76 新西兰 1974 81 新西兰 1978 85 美国 1980 90 IMPACT苏格兰 1975 94 IMPACT新西兰 1982 93 IMPACT英格兰和威尔士 1981 2000 IMPACT美国 1980 2000 IMPACT芬兰 1972 92 IMPACT芬兰 1982 97 内容 我们能为糖尿病患者做些什么 糖尿病是可以预防的NAVIGATOR研究介绍NAVIGATOR研究的启示 Pre diabetesisastageinthetransitionfromnormoglycaemiatodiabetes Genuthetal fortheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus DiabetesCare2003 26 3160 7 Diabetes 7 8mmol L 11 1mmol L 5 6mmol L 6 9mmol L 2hrpost loadplasmaglucose Fastingplasmaglucose DefinedaspatientswithIFGand orIGTIFG impairedfastingglucoseIGT impairedglucosetolerance AmericanDiabetesAssociationcriteria IGT IFG Normal IGT的危害 DECODEStudyGroup Lancet1999 354 617 621HermanWH HoergerTJ BrandleM etal AnnInternMed 2005 142 5 323 332 2型糖尿病年转化率6 10 如不进行任何干预 83 的IGT患者将进展为糖尿病 83 诊断的DM n 1275 未诊断的DM n 3071 IGT n 2766 NGT n 18 252 随访 年 累计死亡危险 DECODEStudyGroup Lancet 1999 354 617 21 20 10 0 0 2 4 6 8 10 IGT增加死亡危险40 50 2小时口服葡萄糖耐量试验 OGTT DECODE研究 对来自13项欧洲研究的25 364例 30岁的患者的基线空腹血糖和OGTT2小时血糖数据进行分析 平均8 8年的随访 1 5normal 2normal IGT NGT DM N 97 NGT 51 IGT 73 DM 校正年龄和性别 P 0 05 vs NGT JingWS PanCy LuJmetal ClinJEndocrinol20 2 136 139 IGT NGT DM IGT NGT DM 内膜连续性 最大IMT mm AS评分 IGT与动脉粥样硬化显著相关 ChinaConsider研究62 1 的中国门诊高血压患者合并糖代谢异常 每10例高血压患者中 6例有糖代谢异常 高血压 血脂异常 高血压 糖代谢异常 高血压 血脂异常 糖代谢异常 高血压 吸烟 高血压 减少体力活动 Considerstudy 19thGreatWallInternationalCongressofCardiology CONSIDER研究高血压患者合并糖代谢异常和血脂异常的状况 高血压 血脂异常 高血压 高胆固醇 高血压 糖代谢异常 高血压 糖尿病 高血压 血脂异常 糖代谢异常 调查年份 发病率 仅行空腹血糖筛查 中国2型糖尿病防治指南 中华内分泌与代谢杂志 2008 24 2 中国IGT与糖尿病患病率呈显著增长趋势 IGT的危害2型糖尿病年转化率6 10 1死亡风险升高40 50 2 以往干预IGT的研究 干预IGT的研究 中国大庆糖尿病预防研究 CDQDPOS 3美国糖尿病预防计划 USDPP 4芬兰糖尿病预防研究 FinnishDPS 5瑞典糖尿病预防研究 Malmo 6印度糖尿病预防研究 IDPP 7 药物干预 STOP NIDDM8DREAM9DPPIDPP 既往IGT人群生活方式干预的研究 T2DM发生危险降低 CDQDPOS20年 USDPP FinnishDPS 43 58 58 HR 0 5795 CI 0 41 0 81 95 CI 48 66 P 0 001 Lancet2008 371 1783 89NEnglJMed2002 346 6 393 403NEnglJMed2001 344 18 1343 50 CDQDPOS6年 51 HR 0 4995 CI 0 33 0 73 证实生活方式干预可以预防IGT人群发生糖尿病 证实降糖药物可以预防IGT人群发生糖尿病 TheDREAMTrialInvestigators NEnglJMed2006 355 1551 62 既往IGT人群降糖药物的干预研究 DREAM研究 雷米普利不能预防IGT患者新发糖尿病 5269例IFG和 或IGT患者随机接受罗格列酮或安慰剂 及雷米普利或安慰剂治疗 随访3年 患者比例 证实雷米普利不能预防IGT人群发生糖尿病 循证医学证实 缬沙坦减少新发糖尿病 缬沙坦使NOD相对风险降低 vs 氨氯地平p 0 0001 vs 非ARBp 0 0282 回顾性队列研究 vs 氨氯地平RR 0 79 95 CI 0 68 0 92 Juliusetal Lancet2004 363 2022 2031T Sawadaetal EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31 2009Weyckeretal JHumHypertens2007 21 374 380 NAVIGATOR研究介绍 研究目的 实践 评价全面干预 早期预防的策略 在IGT合并心血管危险因素或CVD人群中 在生活方式干预的基础上验证下列观点缬沙坦能否减少或延缓T2DM的发生缬沙坦能否减少或延缓CVD病残和死亡的发生那格列奈能否减少或延缓T2DM的发生那格列奈能否减少或延缓CVD病残和死亡的发生 AmHeartJ2008 0 1 10 参加的地区 中国是研究中心之一 NorthAmerica3 000 Asia Pacific600 Africa200 LatinAmerica1 000 Europe4 000 5大洲 718个中心参加研究中国 8个中心 300例患者参加研究 AmHeartJ2008 0 1 10 存在IGT 且满足 1个心血管危险因素 55岁 或已知的心血管疾病 50岁 入选患者的心血管疾病既往心梗 1月前 稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛 1月 多支血管搭桥手术 4年前 或有心绞痛既往四肢搭桥手术或经皮血管成形术既往非创伤性四肢或足部截肢间歇跛行史合并踝 臂血压比值 0 8严重的外周动脉狭窄 50 动脉粥样硬化导致的卒中 1月前 入选患者的心血管危险因素早发CVD家族史吸烟高血压LDL胆固醇水平升高非HDL胆固醇水平升高 如果甘油三酯 200mg l或接受降脂治疗 ECG显示左室肥厚微量白蛋白尿 蛋白肌酐比 30mg g 入选患者 IGT合并心血管危险因素或CVD的人群 AmHeartJ2008 0 1 10 所有患者均进行严格的生活方式干预 Allpatientswererequiredtoparticipateinastudyspecificlifestyle interventionprogramthatwasdesignedtoreducetheriskofdiabetes 体重减轻5 并维持减少食物中脂肪重量和饱和脂肪的摄入每周进行150分钟锻炼 每个研究中心的工作人员都进行了相应培训 在随访时为入选者提供宣传材料以增强依从性 并且在两次随访期间通过电话强化和监督 TheNAVIGATORStudyGroup NEnglJMed2010 研究设计生活方式干预基础上采用缬沙坦 那格列奈 多国家 多中心 随机 双盲 安慰剂对照 2x2析因研究9 306例患者 按照1 1 1 1比例随机分组 AmHeartJ2008 0 1 10 起始剂量80mg d2周后滴定至160mg d 缬沙坦剂量 起始剂量30mgtid 餐前 2周后滴定至60mgtid 餐前 那格列奈剂量 研究主要终点 关注心血管事件和DM两方面 主要终点 新发糖尿病 扩展的心血管终点 核心的心血管终点 死亡心肌梗死卒中心衰住院冠脉血运重建不稳定心绞痛住院 死亡心肌梗死卒中心衰住院 AmHeartJ2008 0 1 10 患者基线特征匹配均衡 患者基线特征匹配均衡 伴随的药物治疗 研究结束时 对照组各种降压药物的使用率均显著高于缬沙坦组 伴随的药物治疗 研究人群接受了完善的基础治疗降脂和抗凝药物的使用率达将近一半 结果 McMurrayJJetal NEnglJMed 2010 缬沙坦显著降低座位血压 2 8mmHg 1 4mmHg 缬沙坦降低IGT人群空腹和负荷后2小时血糖 缬沙坦Vs安慰剂 P 0 01 95 CI 0 01 0 06 缬沙坦Vs安慰剂 P 0 01 95 CI 0 09 0 26 缬沙坦降低新发糖尿病14 McMurrayJJetal NEnglJMed 2010 ExtendedandCoreCVOutcomes Placebo693events 14 8 Valsartan672events 14 5 Placebo377events 8 1 Valsartan375events 8 1 死亡心肌梗死卒中心衰住院 死亡心肌梗死卒中心衰住院冠脉血运重建不稳定心绞痛住院 McMurrayJJetal NEnglJMed 2010 ExploratoryOutcomes CV TotalMortality Placebo327events 7 0 Valsartan295events 6 4 Placebo116events 2 5 Valsartan128events 2 8 心血管死亡所有原因死亡 56 TheNAVIGATORStudyGroup NEnglJMed2010 缬沙坦有减少卒中发生的趋势 缬沙坦有良好的安全性及耐受性 缬沙坦研究结论 在合并心血管疾病以及心血管危险因素的糖耐量异常的患者中 在生活方式干预获益的基础上 在平均随访5年期间 代文额外降低新发糖尿病相对危险14 3 8 absolute 代文显著降低了空腹血糖和负荷后2小时血糖代文未降低这组人群的心血管发病率和死亡率终点 NAVIGATOR带来的启示 NAVIGATOR Implications ImplicationNAVIGATOR带来了哪些启示 糖尿病预防 首次证明IGT患者在生活方式改善基础上 采用RAS阻滞剂缬沙坦能有效阻止或预防新发糖尿病 NOD 为2型糖尿病的预防提供了另一个重要的途径和手段 NAVIGATORvs 既往IGT干预研究不同之处 Vs 既往IGT干预研究 NAVIGATOR 首次证实降压药物 缬沙坦可以在生活方式干预基础上预防IGT人群发生糖尿病 仅生活方式干预 降糖药物被证实可以预防IGT人群发生糖尿病 罗格列酮可以预防糖尿病 60 雷米普利未能预防糖尿病 DREAM 阿卡波糖 25 STOP NIDDM 生活方式干预 58 FinnishDPS 生活方式干预 58 二甲双胍 30 USDPP 生活方式干预 51 大庆研究 被证明有效预防糖尿病的治疗方案 既往IGT干预研究 NAVIGATORvs 既往ACEI ARB研究不同之处 Vs 既往ARB ACEI减少新发糖尿病研究 IGT人群 都是高血压患者而不是IGT人群 主要目的是观察CV终点而不是新发糖尿病 入选人群 有严格的生活方式干预 是 ALLHAT HOPE CASE J LIFE KYOTOHeart 均未接受生活方式干预 新发糖尿病不是主要终点 VALUE 既往研究 生活方式干预背景治疗 NOD是否主要终点 研究 NAVIGATOR 首次在IGT人群中 以首要终点证实ARB 缬沙坦可以在生活方式干预基础上预防NOD ImplicationNAVIGATOR带来了哪些启示 为心血管危险因素的综合管理提供了一个优化方案 在心血管危险因素综合管理和心血管事件链早期干预中 树立了优化治疗的典范 有可能对相关指南的更新有深远影响 CONSIDER研究高血压患者合并不同危险因素的状况 男性 高血压合并糖代谢异常 中国已经开展了多项高血压患者中糖代谢异常的流行病学研究覆盖北京 上海 广州 杭州 四川 江西 陕西等省区 50 87 的中国高血压患者合并糖代谢异常 IGR DM 王鸿懿孙宁玲喜杨等 北京大学学报 医学版 2007 39 603 606王小洁彭清 陈梅等 中国现代医学杂志2009 19 741 744王志华初少莉陈绍行等 高血压杂志2005 13 504 509孟祥云吕建庄赵清波等 临床心血管杂志2008 24 470 471班安然曹雪霞 临床内科杂志 2007 24 400 402刘伟斌朱恒青张志彬 中华高血压杂志 2007 15 157 158 合并危险因素会显著增加高血压患者总体心血管风险 当高血压患者同时合并有其他代谢风险因素时其总心血管风险大于单个风险组份的叠加 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 2007年ESC高血压防治指南 早期控制心血管危险的策略Theearlier thebetter NAVIGATOR给高血压临床实践带来了什么 缬沙坦 高血压伴IGT患者的优选方案 对于高血压伴IGT患者 缬沙坦控制血压同时 在生活方式干预基础上有效预防糖尿病生活方式干预是基石一种干预 双重收益提高用药便利性提高治疗依从性药物经济学优势 ImplicationNAVIGATOR带来了哪些启示 缬沙坦多效性 在临床上证明 缬沙坦作为降压药物可能还具有改善糖代谢的多效性作用 胰岛素抵抗和 细胞功能障碍是2型糖尿病的核心机制 Insulinresistance Geneticsusceptibility obesity Westernlifestyle Type2diabetes b celldysfunction RhodesCJ32 Suppl 3 3 13 缬沙坦在高血压患者改善胰岛素敏感性 Allpatientsinstudygroupreceivedvalsartan80mgoncedaily P 0 001vshypertensivepretreatment HOMA IR homeostasismodelassessment estimatedinsulinresistance TopCetal JIntMedRes 2002 30 15 20 HOMA IR 空腹胰岛素水平 lU mL p 0 01 p 0 05 p NSvs 安慰剂 p 0 01vs 缬沙坦BMI 体重指数 HOMA IR 体内稳态模型评估胰岛素抵抗 与胰岛素敏感性呈负相关关系 较基线变化率 BMI 血浆瘦素 HOMA IR 胰岛素抵抗指数 血浆去甲肾上腺素 缬沙坦80 160mg d n 46 非洛地平5 10mg d n 45 20 10 0 10 20 30 40 4 7 0 1 10 1 0 6 20 0 3 8 13 8 38 8 Fogarietal HypertensRes2005 28 209 214 91例肥胖轻至中度原发性高血压患者 随机接受缬沙坦或非洛地平治疗16周 缬沙坦改善肥胖高血压患者的胰岛素敏感性 ARB减轻胰岛内细胞纤维化 瘦的无糖尿病的同窝Zucker大鼠 肥胖糖尿病Zucker大鼠 ZDF 胰岛Picrosiriusred染色 TGF mRNA ZDF大鼠经ARB治疗 Diabetes2004 53 989 97 缬沙坦 改善胰岛素抵抗的机制 双重阻断RAS和交感神经系统 改善骨骼肌血流 增加葡萄糖利用改善胰岛血流 改善 细胞功能调节骨骼肌细胞的胰岛素信号系统 影响葡萄糖摄取 ARB改善糖代谢的机制总结 改善胰岛素敏感性 ARB 直接作用于胰岛细胞形态 改善糖代谢 减少NOD 促进胰岛素分泌 ManoelaFB etal AmJCardiol2009 104 835 9 NAVIGATOR研究 为缬沙坦全程干预高血压患者多重危险因素及心血管事件链提供新的证据 缬沙坦 高血压合并糖代谢异常患者的优先选择 总结 心血管疾病和糖尿病的防治战线前移 进行多重危险因素的早期 综合干预 是降低心脑血管疾病发病率和死亡率的关键NAVIGATOR研究为糖尿病预防提供了新的治疗选择伴高血压的IGT患者应用缬沙坦治疗是一个合理的方案 祝大家心情愉快 新发糖尿病减少 为什么心血管终点事件没有显著差异 心血管事件没有显著减少的可能原因 问题 1 这是一项糖尿病一级预防的临床试验 入选患者的总体心血管危险偏低 这样的低危人群在5年左右的随访期间内出现很多的心脑血管事件的可能性不大 如果要获得统计学阳性结果 需要有更大的样本量 研究人群的总体心血管危险偏低 NAVIGATOR研究中安慰剂组临床事件发生率整体低于HOPE EUROPA及ADVANCE研究 THEHEARTOUTCOMESPREVENTIONEVALUATIONSTUDYINVESTIGATORS NEnglJMed2000 342 145 53 TheEURopeantrialInvestigators Lancet2003 362 782 88 ADVANCECollaborativeGroup Lancet 2007Sep8 370 9590 829 40 TheNAVIGATORStudyGroup NEnglJMed2010 临床事件累积发生率 基线时接受了完善的降低心血管风险的治疗措施 在基线时伴有CV疾病的患者中 76 接受抗血小板治疗 64 接受调脂治疗 62 接受 受体阻滞剂治疗 22 接受ACE抑制剂治疗 研究结束时对照组各种抗高血压药物的使用率最后都显著高于缬沙坦组 基线时接受了完善的的治疗措施 伴随的药物治疗 研究结束时 对照组各种降压药物的使用率均显著高于缬沙坦组 伴随的药物治疗 研究人群接受了完善的基础治疗降脂和抗凝药物的使用率达将近一半 所有患者均进行严格的生活方式干预 Allpatientswererequiredtoparticipateinastudyspecificlifestyle interventionprogramthatwasdesignedtoreducetheriskofdiabetes 体重减轻5 并维持减少食物中脂肪重量和饱和脂肪的摄入每周进行150分钟锻炼 每个研究中心的工作人员都进行了相应培训 在随访时为入选者提供宣传材料以增强依从性 并且在两次随访期间通过电话强化和监督 TheNAVIGATORStudyGroup NEnglJMed2010 从糖尿病到发生心血管事件需要较长的时间 研究随访时间尚不足够长 著名的UKPDS研究中 新诊断2型糖尿病患者接受降糖治疗后10年 大血管事件仍未能显著减少 随访到30年时 才观察到大血管事件显著减少 因此 本研究为期5年的中位随访期对于如此地位人群的心血管终点而言 干预时间仍嫌不够充分 干预时间仍嫌不够充分 IGT患者为减少新发糖尿病 应用药物治疗是否有指南依据 问题 2 生活方式干预不够时糖尿病前期人群考虑采取药物干预 IDF2型糖尿病预防共识 当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和血糖控制目标时 采取药物干预措施 ACE AACE糖尿病前期诊断与治疗共识 对高危糖尿病前期人群 单纯生活方式干预不能控制血糖恶化时 可考虑进行药物干预 ADA糖尿病治疗指南 所有糖尿病前期人群进行生活方式干预 对高危人群可用药物干预 ENDOCRINEPRACTICEVol14No 7October2008933JClinEndocrinolMetab October2008 93 10 3671 3689DiabetesCare 2010Jan 33Suppl1 S11 61 国际指南 共识推荐 NAVIGATOR研究给IGT患者的糖尿病预防提供新选择 缬沙坦改善胰岛素抵抗的机制 问题 3 高血压患者导致胰岛素抵抗的病理生理基础 高血压患者 正常 骨骼肌是葡萄糖氧利用的主要器官 主要通过毛细血管床摄取和利用葡萄糖 其对葡萄糖利用的情况是糖代谢的主要决定因素 血管紧张素II具有强缩血管作用 同时激活交感神经激活 使外周血管收缩 骨骼肌上游动脉收缩 致使其周围的毛细血管床关闭 血供减少 使葡萄糖和胰岛素进入骨骼肌组织减少 葡萄糖的摄取和利用减少 导致血糖增高 迫使胰岛分泌更多的胰岛素 从而引起胰岛素抵抗 去甲肾上腺素释放 肾 脑 神经末梢 受体表达 S Julius1999 血管紧张素和交感神经兴奋性之间的反馈 肾素 血管紧张素II交感神经兴奋性 血管紧张素II激活前突触和后突触RAS及SNS 后突触 1受体 后突触AT1受体 交感神经元 血管紧张素II 前突触AT1受体 去甲肾上腺素 血管 BrooksDP RuffoloRR JHypertens1999 17 Suppl2 S27 S32 ARB ARB ARB独特的双重抑制RAS及SNS激活 ARB双重抑制RAS和交感活性 改善胰岛素敏感性 胰岛 细胞内存在组织RAS系统 影响胰岛素释放 活性氧 胰岛细胞血流 胰岛素生物合成 胰岛素释放 细胞凋亡和纤维化胰岛素抵抗 炎症反应 细胞内血管紧张素II的作用 效应 脂肪细胞增生 血浆脂联素 促炎症状态 NFkB IL 6 CRP CurrentOpinioninEndocrinology Diabetes Obesity2008 15 147 152 ARB阻断Ang 抑制胰岛素分泌的作用 19例血压正常 不抽烟 体重正常的健康受试者 首先输注安慰剂45分钟后 输注Ang 5 0ng kg min 45分钟 然后再输注安慰剂45分钟 Ang 抑制胰岛素分泌 可能的机制 AngII对胰腺内分泌系统有强效缩血管作用 ARB 阻断AngII的缩血管作用改善胰岛血流促进胰岛素分泌 Hypertension 1997 30 1156 61 DiabetesMetab2004 30 498 505 ARB 缬沙坦促进胰岛素分泌 大鼠离体胰腺先后经过低浓度葡萄糖 60mg dl 和高浓度葡萄糖 300mg dl 灌注 然后分为以下4组 对照组 缬沙坦0 164mg L 1 64mg L和16 4mg L处理组 p 0 05vs 对照 胰岛素分泌 ng min MedicalJournalofIslamicWorldAcademyofSciences2006 16 1 11 17 1 64mg L 人类口服单剂缬沙坦80mg后的血浆峰浓度 RAS抑制剂预防糖尿病的机制 增加骨骼肌血流 增加葡萄糖摄取 同时增加肌肉体积 降低脂质聚积 增加胰岛素敏感性 降低胰岛素抵抗 正常葡萄糖高胰岛素钳夹研究 巳被公认为测定胰岛素敏感性的金标准 增加胰腺血流 保存 细胞功能 但c f DREAM亚组研究 升高血钾 低血钾与糖尿病的发生有关脂肪细胞合成AngII 肥胖人群合成增加 angII可以作用于脂肪细胞 如 减少脂肪蓄积 合成瘦素 AngII与胰岛素的相互作用 angII可能会抑制胰岛素活性 研究人群比较 NAVIGATORvs 缬沙坦治疗心血管高危患者的其他临床研究 NAVIGATOR的4个较低 年龄 高血压患者比例 基线血压 合并CVD患者比例 NAVIGATOR研究人群总体CV危险相对较低 参考文献见备注 AJH2002 15 1006 1014 对AT1 AT2受体的选择性 缬沙坦坎地沙坦厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦 更有效阻断AT1受体介导的不良作用更有效促进AT2受体介导的保护作用 对AT1 AT2受体选择性最高的ARB 更好保护靶器官 更好保护靶器官 抑制内皮素释放抑制单核细胞黏附内皮和血小板聚积抑制SMC细胞生长 内皮 降低动脉粥样硬化危险 抑制冠脉增厚和血管周纤维化抑制心肌肥厚抑制胶原