SEPSIS新定义,新标准,新思考

SEPSIS3 0 新定义 新标准 新思考 SEPSIS 已高度重视死亡率无明显减少20 70 发病率仍不断增加2倍 4倍临床治疗无革命性突破重大威胁和挑战 达摩克利斯之剑 EpidemiologyandmicrobiologyofsepsisinmainlandChinainthefirstdecadeofthe21stcentury InternationalJournalofInfectiousDiseases 2015 31 9 14 SEPSIS定义不断更新 1991 1904 初级认识 SEPSIS1 0 ACCP SCCM Sepsis INF SIRS SeveresepsisSepticShock SEPSIS2 0 ACCP ESICM SCCM ATS SIS 2001 symptom signs标准复杂未广泛应用 2016 organdysfunctionassociatedwithinfection SEPSIS3 0 ESICM SCCM 脓毒症新定义 Sepsisislife threateningorgandysfunctioncausedbyadysregulatedhostresponsetoinfection 感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障碍 脓毒症休克新定义 Septicshockisasubsetofsepsisinwhichunderlyingcirculatoryandcellular metabolicabnormalitiesareprofoundenoughtosubstantiallyincreasemortality 脓毒症的组成部分 表现为循环和细胞 代谢异常 足以显著增加死亡率 sepsis relatedorganfailureassessment SOFA 脓毒症新的诊断标准 SOFA 2分 ICU qSOFAR 22 GCS 13 SB 100mmHg 非ICU 快速床旁 脓毒症休克新的诊断标准 积极容量复苏后 需要血管收缩药维持MAP 65mmHg 血乳酸 2mmol L SEPSIS治疗指南不断完善 2012 2002 2003 2008 对SEPSIS本质认识 只看到冰山一角 SIRS SIRS SEPSIS不仅仅是炎症根本问题 内稳态紊乱 功能障碍 SIRS能说再见吗 NO对感染产生的适应性反应 无损伤性存在 但不作为SEPSIS诊断标准在发生炎性风暴同时 激活人体靶向免疫SEPSIS新定义中宿主反应失调包含了炎症反应的失衡 全身炎症反应综合征 SIRS 促炎介质 TNF IFN IL 1 IL 6 IL 8 PAF ADP LTB4 TXA2 PF3 4 P选择素 L选择素等代偿性抗炎反应综合征 CARS 抑炎介质 IL 4 IL 10 IL 11 可溶性TNF 受体 TGF NO单核细胞HLA DR表达率 30 可诊断失代偿性炎症反应综合征 MARS 持续性炎症 免疫抑制及高分解代谢综合症 PICS 炎症反应的几个概念 免疫抑制 免疫失衡 早期MOD SURGICALINFECTIONS 2016 17 2 167 PICS是MOF新的表现形式 JAdvNutrHumMetab 2015 1 1 1 9 PICS标准 PathogenicMicrobesinfection dysregulatedhostresponse septicshockMODS acutestage PersistentIn ammationImmunosuppressionCatabolism PICS SEPSIS 存在持续炎症反应 免疫 代谢失衡 MitochondriaCoagulationImmuneEndotheliumMicrocirculation dysfunction Excessiveinflammation Immunesuppression Immunesuppression Imbalance organdysfunction CritCareMed2014 42 771 780 CD4 CD8T淋巴细胞变化 CD4 CD8T淋巴细胞随着脓毒症的发展 逐渐减少 CritCareMed2014 42 771 780 IL 6逐日减少 7 8pg ml day IL 10逐日增加 4pg ml day CritCareMed2014 42 771 780 炎症介质IL 6和IL 10的变化 炎症 凝血回路是SEPSIS发展的重要环节 关键的5个环节 1 内毒素诱导2 炎性介质释放3 内皮细胞损伤4 凝血功能障碍5 组织氧化应激缺血损伤 CritCare2010 5 suppl2 S7 S12 炎症和凝血 天生一对 不可分割 SEPSIS 微循环功能失调 CCM2009 37 291 304 KeyPoint CriticalCare2006 10 221 Healthyvolunteer Sepsis Completestasis Stasis highflow 1 为什么如此多的药物及治疗方法对SEPSIS无效 SSC指南还管用吗 2 有无新的有效治疗策略 3 未来在增加SEPSIS救治成功机会上能做点什么 NewStrategiesforEffectiveTherapeuticsinCriticallyIllPatients JAMA 2016 315 8 747 748 脓毒症新定义和诊断标准是优化临床诊治的必然要求 能否推动治疗策略上的新思考 SEPSIS是一个病理生理极为复杂的综合症如何早期诊断和评估宿主的反应性十分重要可用的实验室诊断和床旁诊断炎症的评估免疫的评估凝血的评估内皮细胞功能的评估微循环的评估 新的思考 炎症对传统凝血相关检测的影响ACT延长抗凝血酶减少D 二聚体升高纤维蛋白降解产物 FDP 升高纤维蛋白原升高 炎症的评估全血细胞纤维蛋白原CRPACTPCTTNF IL 1 IL 6 IL 4 IL 10内毒素 免疫的评估淋巴细胞总数单核细胞HLA DRCD4 CD8 CD4 CD8 内皮细胞功能评估游离血栓调节蛋白sTM游离组织因子sTF游离E选择素循环内皮细胞多糖包被 发生脓毒症后1 3天 数周之后 PICS Immunosuppressioninsepsis anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach LancetInfectDis 2013March 13 3 260 268 趁 脓毒症死亡高峰 免疫调理治疗 患者免疫状态 寻找免疫治疗时机 合适的药物进行免疫调节的治疗 早期 后期 抗炎反应为主 抑炎反应为主 增强免疫 抑制免疫 患者时机药物剂量疗程 抑制早期SIRS是否能减少死亡率 早期感染更加难以控制 延长后期免疫受抑制的时间 增加院内二重感染的发生率 抑制SIRS后 死于免疫抑制发生率升高 针对SIRS还是CARS CritCareMed2014 42 771 780 结论 针对CARS 可能可以减少住院天数和降低死亡率 早期针对CARS 增强免疫改善预后 常用增强免疫药物GM CSF 粒细胞集落刺激因子 明显增加TNFa水平Thymosinalpha 1 胸腺肽a 1 快速恢复mHLA DRInterleukin7 IL 7 Anti programmeddeath 1 Anti PD 1 ApplicationofAntibioticPharmacodynamicsandDosingPrinciplesinPatientsWithSepsis CriticalCareNurse 2016 l36 2 22 抗生素治疗 抗生素不能清除内毒素 甚至诱导炎性介质 中医 菌毒炎 并治的学说 是脓毒症治疗的辩证思维 39 本研究表明 血必净注射液能够有效治疗严重脓毒症引起的弥散性血管内凝血 并可改善严重脓毒症合并弥散性血管内凝血患者的短期预后 其机制可以用内皮保护作用来解释 并且主要取决于增加血小板数量和降低凝血酶原时间 GenfaL JiangZ etal Thescreeningandisolationofaneffectiveanti endotoxinmonomerfromRadixPaeoniaeRubrausingaffinitybiosensortechnology IntJImmunopharmacol 2005 5 1007 101718 吕根法等以类脂A为靶点应用生物传感器技术筛选抗内毒素中草药河南科技大学学报 医学版 2010 28 1 1 4 1 血必净能拮抗内毒素 张萃丹参酮 A等活血化瘀类中药抗内毒素作用的筛选山西医科大学学报2010 41 7 621 623许锋等丹参及丹参素对内毒素刺激下肝巨噬细胞分泌细胞因子影响的动态观察中国危重病急救医学1996 8 5 262 265Wang LinJ etal Paeoniflorininhibitssystemicinflammationandimprovessurvivalinexperimentalsepsis Basic105 64 71 血必净有效抑制炎性细胞的炎症因子释放丹参酮能抑制由内毒素诱导的TNF IL 1的产生 19 丹参素对内毒素刺激分泌的炎性介质IL 1 IL 6 TNF 有明显抑制作用 20 赤芍苷能降低I B激酶活性 从而抑制对LPS反应中的NF B通路活性 21 2 血必净能抑制炎性介质 伟等羟基红花黄色素A缓解脂多糖诱导家兔白细胞活化的作用药学学报2011 46 2 153 157沈传陆等丹参对内毒素影响内皮细胞凝血和纤溶功能的作用中华血液学杂志1993 14 10 54024 赵燕等丹参对内毒素血症早期中性粒细胞 内皮细胞粘附作用的影响四川大学学报 医学版 2004 35 3 320 322 血必净有效阻止炎性介质对内皮细胞的损伤红花黄色素A抑制PMN活化 阻止白细胞黏附于内皮细胞诱导其形态的改变 22 丹参与内毒素一起作用于内皮细胞后 内皮细胞表面TF活性和分泌的PAI活性明显减少 PA活性显著增加 而PGI2分泌量无显著变化 23 丹参具有抑制内毒素血症早期中性粒细胞与内皮细胞粘附的作用 24 3 血必净能保护内皮细胞 赵金明等红花黄色素抗凝血作用及对血小板聚集影响的研究实验动物科学2009 26 6 30 32杨锐等川芎嗪对凝血 纤溶系统酶活性的影响同济医科大学学报1995 24 5 362 364杨铁虹等当归多糖对凝血和血小板聚集的影响中药材2002 25 5 344 345 血必净有效改善凝血功能红花黄色素A明显延长大鼠血浆TT PT APTT 明显降低Fib含量 显著抑制由ADP引起的血小板聚集 25 川芎嗪对凝血过程中的凝血活酶和凝血酶的生成及活性有明显抑制作用 能加速或增加尿激酶对纤溶酶原的激活作用或者增强纤溶酶对纤维蛋白的降解作用 26 当归多糖能显著延长凝血时间 显著延长TT和APTT 27 4 血必净能改善凝血功能 张宇等红花黄素抗氧化作用在缺血再灌注损伤中的保护机制中华中医药杂志2011 26 10 2325 2328匡培根等局灶性缺血再灌注时丹参对热休克蛋白70的影响 免疫细胞化学及病理学研究卒中与神经疾病1996 3 2 61 64肖健等羟基红花黄色素A对大鼠急性脑缺血再灌注后白细胞介素 1 和白细胞介素 6表的影响广西医科大学学报2007 24 6 898 899李莉华等兔肾缺血再灌注损伤时TNF IL 6和bFGF的变化及当归的影响中国病理生理杂志2002 18 9 1119 1121 血必净有效改善缺血损伤 抑制应激炎症反应红花黄色素A主要通过清除氧自由基 对NO的调节 介导N 甲基 D 天门冬氨酸受体表达等途径实现抗缺血再灌注损伤的保护作用 28 丹参可诱导缺血再灌注后组织的HSP70表达能力 29 红花黄色素A能降低再灌注后组织中IL 1 IL 6的表达 30 当归减轻组织缺血损伤而使TNF IL 6产生减少 31 5 血必净能改善缺血损伤 张宇等红花黄素抗氧化作用在缺血再灌注损伤中的保护机制中华中医药杂志2011 26 10 2325 2328匡培根等局灶性缺血再灌注时丹参对热休克蛋白70的影响 免疫细胞化学及病理学研究卒中与神经疾病1996 3 2 61 64肖健等羟基红花黄色素A对大鼠急性脑缺血再灌注后白细胞介素 1 和白细胞介素 6表的影响广西医科大学学报2007 24 6 898 899李莉华等兔肾缺血再灌注损伤时TNF IL 6和bFGF的变化及当归的影响