TPO促进重型再障造血恢复安全有效

TPO促进重型再障造血恢复安全有效 再障概述TPO促进造血的作用机制TPO在重型再障 SAA 中的应用 目录 再障的流行病学 获得性AA的发病年龄有两个高峰 一个是15 29岁 另一个为 60岁 男女无区别1 中国20世纪80年代的资料显示 仅有 60岁1个高峰 1 MaryJY etal Blood 1990 75 8 1646 1653 男性 女性 年龄 年龄 再障的发病机制 3 YoungNS etal Blood 2006 108 8 2509 2519 2 YoungNS HematologyAmSocHematolEducProgram 2013 2013 76 81 再障的临床表现 贫血 出血 感染 再障临床表现主要为贫血 出血 感染临床表现的轻重取决于三系减低的程度 也与临床类型有关 贫血 多有明显乏力 头晕 心悸等症状 虽经大量输血贫血也难以改善出血 出血部位广泛 除体表出血外 常有深部脏器出血 可危及患者生命感染 以口咽部感染 肺炎 皮肤疖肿 肠道感染 尿路感染较常见 严重者可发生败血症 感染往往加重出血 常导致患者死亡 非重型再生障碍性贫血 NSAA 不符合SAA和VSAA标准的AA患者 重型再生障碍性贫血 SAA 骨髓增生低下 小于正常的25 或为正常的25 50 但残存造血细胞 30 满足以下两项 中性粒细胞 0 5 109 L 血小板 20 109 L 网织红细胞 20 109 L 极重型再生障碍性贫血 VSAA 符合SAA标准 但中性粒细胞 0 2 109 L 5 CamittaBM etal Blood 1975 45 3 355 363 再障严重程度分型 4 中华医学会血液学分会红细胞疾病 贫血 学组 中华血液学杂志 2017 38 1 1 5 一旦确诊 应明确疾病严重程度 尽早治疗 再障的治疗原则 其他大剂量CTX尚不支持用于初治或复治SAA早期死亡多 深部真菌感染多 成分输血多 抗生素花费大MMF 对难治性AA无效FK506 初步效果可 值得探索雷帕霉素 初治不好 难治正在进行CD52单抗 二线方案 2016版英国指南SAA治疗原则 6 KillickSB etal BrJHaematol 2016 172 2 187 207 4 中华医学会血液学分会红细胞疾病 贫血 学组 中华血液学杂志 2017 38 1 1 5 AA诊断与治疗中国专家共识 2017版 法国马ATG10 15mg kg d 德国兔ATG3 5mg kg d 疗程5天 中国猪ATG20 30mg g d 用前做过敏试验 无年龄限制 但老年需评估合并症 速发型过敏反应包括发热 寒战 皮疹 高血压 体液潴留等血清病多于7 14天出现 表现为关节痛 肌痛 皮疹 发热 轻度蛋白尿等 ATG CsA总反应率60 80 5年生存率75 85 ATG CsA合用的总反应率及无事件生存率显著优于单用ATG 至少3 4月起效 CsA应长期应用并缓慢减量 可降低复发 30 10 无效或复发者 至少观察6月 可予第2次甚至第3次ATG 换ATG种属 治疗 雄激素 基础用药 康立龙 安雄等 GM csF G CSF可协同免疫抑制提高早期疗效 不增加远期克隆病变 并可减少复发 EPO G CSF GM CSF EPO TPO可提高免疫抑制治疗AA的疗效 反应率 过敏反应 用法 促造血治疗 减药及复发 IST 促造血 再障的治疗 6 KillickSB etal BrJHaematol 2016 172 2 187 207 再障概述TPO促进造血的作用机制TPO在重型再障 SAA 中的应用 目录 血小板生成素 TPO 在肝脏中产生 是巨核细胞增殖和分化的主要调节者 TPO还可以作用于更原始的造血干细胞 TPO在SAA中应用的作用机理 TPO在SAA中应用的作用机理 9 deGraafCA etal CellCycle 2011 10 10 1582 1589 TPO不但特异性刺激巨核系成熟分化 还能作用于更早期的CD34 细胞 从而促进红系和髓系干 祖细胞增殖 8 ZeiglerFC etal Blood 1994 84 12 4045 4052 虽然AA患者体内TPO水平远高于正常 但TPO及TPO激动剂治疗仍然有效 有学者推测在干 祖细胞池萎缩造血压力明显加大基础上 针对残存造血细胞而言 增高的内源性TPO仍可能相对不足 因此超生理量的rhTPO及TPO受体激动剂可能在SAA发挥治疗作用 7 周康 张凤奎等 中华血液学杂志 2016 37 3 205 209 再障概述TPO促进造血的作用机制TPO在重型再障 SAA 中的应用 目录 重组人血小板生成素对重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗近期疗效的影响 张莉 张凤奎等 中华血液学杂志 2015 36 3 181 185 研究设计回顾性分析患者特征初治SAA患者给药方案IST rhTPO 40例 IST rATG3 00 3 75mg kg d或p ALG20mg kg dx5dCsA全血谷浓度200 400 g LrhTPO ATG ALG输注结束后14d开始 rhTPO15000U d 皮下注射 隔日1次 共14次IST 同期对照 40例 观察指标近期疗效安全性 10 张莉 张凤奎等 中华血液学杂志 2015 36 3 181 185 IST 免疫抑制治疗ATG ALG 抗胸腺 淋巴细胞球蛋白CsA 环孢素A 1 共入组80例SAA患者 临床特征无差异 结果 10 张莉 张凤奎等 中华血液学杂志 2015 36 3 181 185 2 血液学反应率高 TPO组3 6个月HR分别为75 和77 5 结果 3 脱离PLT输注率高 TPO组3个月脱离PLT输注率达80 P 0 022 P 0 025 3个月 6个月 P 0 058 P 0 033 P 0 019 P 0 005 P 0 006 10 张莉 张凤奎等 中华血液学杂志 2015 36 3 181 185 5 安全性好 不良反应轻微 未见克隆性血液学转化 无骨髓纤维化 4 应用rhTPO为影响3个月疗效的独立预后因素 结果 10 张莉 张凤奎等 中华血液学杂志 2015 36 3 181 185 小结 疗效确切TPO可提高SAA的IST血液学反应率 加快血小板恢复安全性良好不良反应轻微未见克隆性血液学转化未见骨髓纤维化 10 张莉 张凤奎等 中华血液学杂志 2015 36 3 181 185 比较不同重组人TPO方案联合免疫抑制治疗对重型再生障碍性贫血近期疗效的影响 周康 张凤奎等 中华血液学杂志 2016 37 3 205 209 研究设计回顾性分析患者特征61例SAA 其中IST联合rhTPO连续给药组 18例 IST联合rhTPO间日给药组 43例 给药方法连续给药组 rhTPO于IST后第14天首次给药 1次 d 共28次间日给药组 rhTPO于IST后第14天首次给药 隔日1次 共14次观察指标血液学反应 脱离血小板输注的时间等 7 周康 张凤奎等 中华血液学杂志 2016 37 3 205 209 1 连续组3个月时的GPR CR率更高 38 9 vs9 3 2 连续组8周时的脱离PLT输注率更高 88 9 vs48 8 结果 3个月疗效 P 1 00 P 0 002 P 0 011 P 0 02 P 0 935 不同rhTPO方案组患者早期疗效比较 6个月疗效 P 0 154 P 1 P 0 27 P 0 59 P 0 525 不同rhTPO方案组患者rhTPO治疗后脱离血制品输注情况比较 治疗后4周 治疗后8周 P 0 736 P 0 683 P 0 519 P 0 003 7 周康 张凤奎等 中华血液学杂志 2016 37 3 205 209 结果 3 连续组6 8周时的PLT输注量降低 6W 0 06Uvs1 07U8W 0 06Uvs0 74U 4 TPO连续组较隔日组促进SAA造血恢复和减少PLT输注依赖更为有效 7 周康 张凤奎等 中华血液学杂志 2016 37 3 205 209 5 连续应用不增加住院费用 结果 住院治疗总费用 元 P 0 355 日均费用 元 P 0 152 7 周康 张凤奎等 中华血液学杂志 2016 37 3 205 209 每日1次较隔日1次应用rhTPO促进SAA造血恢复和减少血小板输注依赖更为有效 小结 rhTPO连续给药较间日给药更为有效 注射局部轻微疼痛无因AE终止治疗者未见血栓事件未见网状纤维和胶原纤维增生 不增加治疗费用 连续给药治疗不增加日均治疗费用及住院总费用 耐受良好 7 周康 张凤奎等 中华血液学杂志 2016 37 3 205 209 RecombinantHumanThrombopoietinTreatmentPromotesHematopoiesisRecoveryinPatientswithSevereAplasticAnemiaReceivingImmunosuppressiveTherapy HuaquanWang ZonghongShao etal BioMedResearchInternational 2015 2015 597293 研究设计回顾性分析患者特征SAA患者给药方案IST rhTPO 40例 IST r ATG5mg kg dx5dCsA全血谷浓度200 400 g LrhTPO 15000U d 皮下注射 3 周血小板计数正常时停药 PLT 100 x109 L 平均给药时间7 8个月 1 1 34个月 IST 同期对照 48例 观察指标疗效安全性 11 Huaquan etal BioMedResearchInternational 2015 2015 597293 结果 1 rhTPO可促进骨髓巨核细胞恢复 治疗组3 6 9个月时的骨髓巨核细胞数均高于对照组2 rhTPO治疗可显著缩短SAA患者脱离血小板输注时间3 rhTPO治疗可显著提高SAA患者6个月脱离红细胞输注比例4 rhTPO治疗可促进红系恢复 显著提高SAA患者3个月时循环网织红细胞比例5 rhTPO不增加克隆性血液学转化及骨髓纤维化风险 11 Huaquan etal BioMedResearchInternational 2015 2015 597293 小结 TPO能提高IST的有效率 TPO能促进AA骨髓的恢复 安全性良好 11 Huaquan etal BioMedResearchInternational 2015 2015 597293 总结 rhTPO可显著提高SAA患者IST治疗的有效率 且连续给药方式疗效更佳 rhTPO能有效促进AA患者的造血恢复 使SAA患者获得更快更好的巨系和红系造血恢复 rhTPO可缩短SAA患者脱离血小板输注时间 rhTPO治疗安全性良好 患者易耐受 推荐治疗方案 rhTPO给药时机 于IST治疗 ATG ALG输注 结束后14d开始给药 rhTP