他汀强效安全辩证统一

他汀强效安全的辩证统一 CV 1012 CR 0270 血脂控制中他汀的应用模式及达标率 HSKimetal CurrMedResOpin 2008 24 7 1951 63 Reality Asia 亚洲高血脂的控制达标率回顾调查研究性质 回顾性队列研究研究设计 入组2622例中国 韩国 马来西亚 新加坡 台湾以及泰国新诊断为高血脂采用他汀单药治疗的患者患者基线状况 66 同时患有冠心病 糖尿病 24 无冠心病患者且危险因素数 2 10 无冠心病患者且危险因素 2个 HSKimetal CurrMedResOpin 2008 24 7 1951 63 亚洲六国 包括中国 血脂控制达标率均不高 HSKimetal CurrMedResOpin 2008 24 7 1951 63 亚洲六国 包括中国 医生较少改变他汀治疗方案 Reality Asia调查 调查了亚洲6个国家和地区 中国 韩国 马来西亚 新加坡 泰国和台湾的437名医生和2622例患者 66 CHD或DM 24 2个危险因素 10 0或1个危险因素 LDL C目标 100mg dL 130mg dL 160mg dL HSKimetal CurrMedResOpin 2008 24 7 1951 63 REALITY ASIA 中国降LDL C达标率仅为58 Reality Asia调查 调查了亚洲6个国家和地区 中国 韩国 马来西亚 新加坡 泰国和台湾的437名医生和2622例患者 66 CHD或DM 24 2个危险因素 10 0或1个危险因素 HSKimetal CurrMedResOpin 2008 24 7 1951 63 REALITY ASIA 中国大部分医生不改变治疗方案或仅调节剂量 不换药 仅仅加量是更好的选择吗 SEARCH研究设计 目的 辛伐他汀80mg强化降脂是否较辛伐他汀20mg更有效降低心血管风险一项 2 2因子 设计的研究 纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者 SEARCHStudyCollaborativeGroup AmHeartJ 2007 154 5 815 23 辛伐他汀剂量增加4倍 LDL C仅下降14 但肌病发生率升高17倍 M llmannH etal ClinResCardiol 2009 98 1 1 7 RoryECollins presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation 肌病 新发生的肌痛或肌无力 CK 10 xULN SEARCH研究 辛伐他汀80mg比20mg进一步降低LDL C的情况 SEARCH研究 肌病发生的情况辛伐他汀80mgvs 20mg n 6031 n 6033 目的 辛伐他汀80mg强化降脂是否较辛伐他汀20mg可更有效降低心血管风险一项 2 2因子 设计的研究 纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者结果 辛伐他汀80mg d较20mg d进一步降低14mg dl的LDL C 而主要心血管终点事件无明显差异 SEARCH研究 辛伐他汀80mg d与20mg d治疗后患者的主要心血管事件无显著差异 RoryECollins presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation SEARCH研究的启示 辛伐他汀80mg d与辛伐他汀20mg d相比较进一步降低LDL C达14mg dl无额外的心血管保护作用提高肌病风险17倍 提高辛伐他汀剂量虽然可提高降低LDL C的疗效 但无额外心血管获益且提高肌病风险 RoryECollins presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation 基于SEARCH研究结果 FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告 阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响 研究设计 探究在高胆固醇血症的患者中 与安慰剂相比 阿托伐他汀不同剂量组是否提高血糖及降低胰岛素敏感性主要终点 治疗两个月后观测LDL C 载脂蛋白B 空腹血浆胰岛素和糖化血红蛋白 HbA1c 水平等 KohKK etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1209 16 阿托伐他汀降低LDL C水平具有剂量相关性 KohKK etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1209 16 阿托伐他汀20mg与40mg可显著降低胰岛素敏感性 一项单中心 随机 安慰剂对照的平行研究 纳入了213例高胆固醇血症 LDL C 100mg dl 患者 分别给予安慰剂 n 44 和阿托伐他汀10 n 42 20 n 44 40 n 43 和80mg d n 40 治疗2个月 评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响 KohKK etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1209 16 KohKK etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1209 16 一项单中心 随机 安慰剂对照的平行研究 纳入了213例高胆固醇血症 LDL C 100mg dl 患者 分别给予安慰剂 n 44 和阿托伐他汀10 n 42 20 n 44 40 n 43 和80mg d n 40 治疗2个月 评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响 他汀加量并非降脂达标的明智之选 阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高空腹血浆胰岛素和HbA1c水平 阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响的启示 阿托伐他汀降低LDL C的疗效具有剂量依赖性当阿托伐他汀剂量大于20mg 可显著降低高胆固醇血症患者的胰岛素敏感性 导致空腹胰岛素水平和HbA1c水平提高 提高阿托伐他汀剂量虽然可提高降低LDL C的疗效 但降低胰岛素敏感性 影响血糖代谢 KohKK etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1209 16 为什么加量不是更好的选择 BallantyneCMetal AmJCardiol2001 88 265 269 研究起始阶段 分别给予患者阿托伐他汀10mg 辛伐他汀10mg 洛伐他汀20mg 氟伐他汀20mg 普伐他汀10mg 在第6 12 18周时评估患者LDL水平 如未达标 则剂量分别增加至最大允许剂量 即阿托伐他汀80mg 辛伐他汀40mg 洛伐他汀80mg 氟伐他汀80mg 普伐他汀40mg 研究结束即第54周时 各组患者LDL C达标率如图所示 仍有大部分患者未达标 ACCESS研究 剂量增加后 患者达标率仍不高 3步递增法 他汀的起始剂量 1st 2nd 3rd 剂量加倍 LDL C的降幅 5 6 5 6 5 6 BaysHetal ExpertOpinPharmacother2003 4 779 90 他汀类药物剂量加倍1次LDL C的降幅仅增加5 6 原因 他汀存在难以逾越的 6原则 他汀 6原则 的存在决定难以通过提高剂量降脂达标 KnoppRH NEnglJMed 1999 341 7 498 511 SteinE AmJCardiol 2002 89 5A 50C 57C 降低6 进一步降低约18 的LDL C 8倍剂量 8倍剂量 降低6 降低6 如何应对 6原则 医生不愿改变用药方案初始治疗药物的降脂效力决定达标率基于以上事实 在血脂治疗中需要坚持 首剂 强效 高达标 安全性好 更经济 指起始剂量 按可定 说明书 常用起始剂量5mg一日一次 对于需强效降低LDL C的患者 起始剂量为10mg一日一次 应对策略 3S 血脂控制原则 P 0 0744 P 0 0056 P 0 0015 HSKimetal CurrMedResOpin 2008 24 7 1951 63 等级1 非常低 等级2 低 等级3 中 等级 4 高 极高等级2 低效力 辛伐他汀10mg 普伐他汀20mg或氟伐他汀40mg 等级3 中效力 瑞舒伐他汀5mg 阿托伐他汀10mg 辛伐他汀20mg 普伐他汀40mg或氟伐他汀80mg 等级4 6 高 较高 最高效力 瑞舒伐他汀 10mg 阿托伐他汀 20mg 辛伐他汀 40mg 他汀起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 STELLAR研究 一项为期6周 平行对照 开放标示的 随机多中心研究 旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀 阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性 来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 LDL C 160且 250mg dl TG 400mg dl 患者参加研究 指起始剂量 按可定 说明书 常用起始剂量5mg一日一次 对于需强效降低LDL C的患者 起始剂量为10mg一日一次 可定 首剂 强效 10mg降低LDL C疗效优于阿托伐他汀20mg 20mg降低LDL C疗效与阿托伐他汀80mg相似 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 可定 首剂 强效 高达标 STELLAR研究 一项为期6周 平行对照 开放标示的 随机多中心研究 旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀 阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性 来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 LDL C 160且 250mg dl TG 400mg dl 患者参加研究 可定 10mg 使超过8成的患者LDL C达标 NCEPATP 指起始剂量 按可定 说明书 常用起始剂量5mg一日一次 对于需强效降低LDL C的患者 起始剂量为10mg一日一次 回顾性观察研究结果提示 他汀类药物与CYP4503A4抑制剂合用 发生肌病的风险升高6倍1将临床上常用他汀的代谢情况 及主要经CYP4503A4代谢的心血管药物列表如下 1 CzirakyMJ etal AmJCardiol 2006 97 8A 61C 68C 2 WilliamsS etal Psychosomatics2007 48 6 537 47 可定 90 原形代谢 无CYP4503A4引起的药物相互作用 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现 BrewerHBJr AmJCardiol 2003 92 4B 23K 29K 可定 首剂 强效 安全性好 在同等降脂幅度下 可定 对肌肉的影响小 指起始剂量 按可定 说明书 常用起始剂量5mg一日一次 对于需强效降低LDL C的患者 起始剂量为10mg一日一次 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 BrewerHBJr AmJCardiol 2003 92 4B 23K 29K 连续检测2次升高 正常上限的3倍 可定 首剂 强效 安全性好 在同等降脂幅度下 可定 对肝脏的影响小 指起始剂量 按可定 说明书 常用起始剂量5mg一日一次 对于需强效降低LDL C的患者 起始剂量为10mg一日一次 瑞舒伐他汀20mg治疗老年人不增加常见不良事件发生率 GlynnRJ etal AnnInternMed 2010 152 8 488 96 每100人每年发病率 非致死性心梗 非致死性卒中 血运重建 不稳定性心绞痛 心血管死亡HR 风险比 CI 可信区间 瑞舒伐他汀20mg治疗女性不增加常见不良事件发生率 MoraSetal Circulation 2010 121 9 1069 77 AURORA研究设计 评估瑞舒伐他汀在接受常规血液透析患者中应用的生存和心血管事件 研究药物持续使用直至约805例患者出现了主要心血管事件 Fellstr mBetal CurrControlTrialsCardiovascMed2005 6 9Fellstr mBCetal NEnglJMed2009 360 1395 1407 60 50 40 30 20 10 0 10 20 LDL C TC TG HDL C 42 9 16 2 1 9 0 5 26 6 0 9 0 8 2 9 3个月时的血脂变化 瑞舒伐他汀安慰剂 与安慰剂比较 p 0 001 与安慰剂比较 p 0 045 Fellstr mBCetal NEnglJMed2009 360 1395 1407 AURORA研究结果 血脂变化 Fellstr mBetal CurrControlTrialsCardiovascMed2005 6 9Fellstr mBCetal NEnglJMed2009 360 1395 1407 AURORA研究 瑞舒伐他汀强效降脂血液透析患者安全应用 不良事件发生率与安慰剂相似 瑞舒伐他汀20mg治疗伴CKD人群常见不良事件发生率与安慰剂相似 RidkerPM etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1266 1273 试验完成后发生 URANUS研究设计 一项随机 双盲 平行组研究 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率 UAE 的影响 ChristianBerne etal CardiovascularDiabetology2005 4 7 17 JonathanSorof etal DiabetesResearchandClinicalPractice 2006 72 81 87 因为每组的样本量较小 因此无统计学差异 治疗16周后 两组的中位尿白蛋白量均处于正常范围 瑞舒伐他汀4 5mg min 阿托伐他汀5 0mg min 瑞舒伐他汀治疗对eGFR的影响与阿托伐他汀相似 所有人群 中度肾功能不全患者 基线eGFR 60mL min 1 73m2 JonathanSorof etal DiabetesResearchandClinicalPractice 2006 72 81 87 P 0 05 P 0 05 P 0 0001 P 0 0001 基线 终点 基线 终点 基线 终点 基线 终点 P 0 73 n 172 n 172 n 38 n 32 一项随机 双盲 平行组研究 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率 UAE 的影响研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者 给予瑞舒伐他汀10 40mg n 172 阿托伐他汀10 80mg n 172 治疗16周后观察疗效 瑞舒伐他汀强效降脂中度肾衰患者安全应用 肾功能无影响 P 0 02 RidkerPM etal NEngJMed 2008 359 2195 207 一项可定大型研究 JUPITER 中度CKD人群亚组分析 瑞舒伐他汀组与安慰剂组eGFR相对基线变化 差异无统计学意义 一项可定大型中研究伴中度CKD亚组分析 目的 分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计 纳入此研究中3267例基线时eGFR 60ml min 1 73m2的受试者与14528例eGFR 60ml min 1 73m2受试者比较受试者均伴高敏性C反应蛋白升高 2mg L LDL C 130mg dL平均随访1 9年 最大随访5年 RidkerPM etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1266 1273 伴中度CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗对肾功能无明显影响 RidkerPM etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1266 1273 伴中度CKD亚组分析 伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率 RidkerPM etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1266 1273 该不良事件发生于试验结束后 伴CKD亚组分析 1 MIMS20092