从药理看ICS-LABA在COPD治疗中应用-Final(第二次审批)

ICS LABA在COPD治疗中的应用 讲者 仅供医疗卫生专业人士参考 151 010 0222015 08 25 气道炎症是COPD发病机制的核心 BarnesPJ JClinInvest 2008November3 118 11 3546 3556O DonnellR etal Thorax 2006May 61 5 448 454 COPD发病机制1 2 气道阻塞是COPD的主要病理学改变之一 HoggJC etal AnnuRevPathol 2009 4 435 59 3 直径小于2mm的小气道是COPD主要的阻塞部位 ICS LABA针对COPD发病核心和主要病理学改变 BarnesPJ JAllergyClinImmunol 1998Oct 102 4Pt1 531 8 JohnsonM etal Chest 2001 120 1 258 270 4 ICS LABA C D级COPD的一线治疗 GlobalStrategyforDiagnosis Management andPreventionofCOPD 2013中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2013 36 4 255 264 FEV1占预计值 60 的患者规律吸入ICS LABA能改善症状和肺功能 提高生命质量 减少急性加重频率2 中国COPD诊治指南2013 5 理想的ICS应具有哪些特性 6 布地奈德的药理特性 常见ICS的化学结构 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41HochhausG etal AnnAllergyAsthmaImmunol2007 98 Suppl2 S7 S15 所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1 布地奈德 BUD 16 17 位亲脂性乙酰基团1 二丙酸倍氯米松 BDP 丙酸氟替卡松 FP 糠酸莫米他松 MF 8 结构小不同 作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性 高气道选择性全身效应低长效抗炎 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 9 布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 吸入型糖皮质激素的脂溶性和水溶性 10 易于穿过黏液层 减少被黏液纤毛清除 适中的脂溶性和水溶性 布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性 与氟替卡松相比 可较少地被从痰液中排出 DalbyC etal RespirRes 2009 10 1 104 一项多中心的随机 双盲 双模拟 交叉研究 导入期后入组了28例COPD患者 平均FEV1为37 5 正常值 给予2次单剂量的布地奈德 福莫特罗400 12 g或氟替卡松 沙美特罗500 50 g 收集给药后整个6小时的自发产生的痰 经过4 14天的洗脱期后交叉 11 布地奈德具有独特的酯化作用 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 12 布地奈德的酯化作用主要发生在肺部 在肌肉组织中很少 血浆中几乎没有 动物实验显示 布地奈德具有独特的酯化作用 与氟替卡松相比在气道中的滞留时间更长 MILLER LARSSONA etal DrugMetabDispos1998 26 7 623 630 将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道 在不同时间点检测放射活性 13 动物实验显示 布地奈德具有独特的酯化作用 使其在气道的抗炎时间显著延长 用药12小时后TNF 浓度 pg mL 350 300 250 200 150 100 50 0 0 9 盐水 p 0 05 布地奈德 氟替卡松 n 20 n 23 n 23 MILLER LARSSONA etal AmJRespirCritCareMed2000 162 1455 1461 切除肾上腺的大鼠 布地奈德和氟替卡松 25nmol kg 气管内滴注 6小时后在气管内滴注脂多糖 LPS 再过6小时后进行气管和主支气管灌洗 检测灌注液TNF 水平 14 布地奈德 布地奈德 氟替卡松 布地奈德 ICS的药理学特性与全身效应密切相关 未酯化的布地奈德在体内的分布容积低 180 300L 血浆半衰期短 2 3 4 5小时 氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一样 故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德 导致 分布容积更大 260 860L 血浆半衰期更长 3 1 14 4小时 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 15 布地奈德体内分布容积低 血浆半衰期短 布地奈德重复给药在组织或血浆中均不易发生药物蓄积 250 200 150 100 50 0 药物量 g 250 200 150 100 50 0 Aav Aav 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 第一剂给药后时间 小时 第一剂给药后时间 小时 组织血浆 组织血浆 K ll nA etal JPharmacokinetPharmacodyn2003 30 239 256 Dataonfile 氟替卡松半衰期 长达14小时 比布地奈德长 且组织分布容积高 重复给药会在组织中蓄积 布地奈德比氟替卡松半衰期短 且组织分布容积低 重复给药其药代动力学无显著改变 因此无论在组织中还是血浆中不易蓄积 Aav 体内平均药物量 16 小结 17 布地奈德是一种具有高度的气道选择性 适中的脂溶性和水溶性的吸入型糖皮质激素1 具有以下主要特点 快速地被气道组织吸收1 2较少地被从痰液中排出3独特的酯化作用 延长在气道的滞留时间4 5分布容积低 血浆半衰期短1不易在组织和血浆中蓄积6 1BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 2DalbyC etal RespirRes 2009 10 1 104 3DalbyC etal RespirRes 2009 10 1 104 4MILLER LARSSONA etal DrugMetabDispos1998 26 7 623 6305MILLER LARSSONA etal AmJRespirCritCareMed2000 162 1455 14616K ll nA etal JPharmacokinetPharmacodyn2003 30 239 256 7Dataonfile 福莫特罗的药理作用 2受体激动剂的发展 DiamantZ etal RespirMed 2007Mar 101 3 378 88 19 福莫特罗具有适中的亲水性和亲脂性 长效 速效 量效 LotvallJ RespiratoryMedicine2001 95 SupplB S7 S11 20 适中的亲水性和亲脂性使福莫特罗具备速效 长效作用 适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层 从而快速与细胞表面的受体结合 迅速发挥支气管扩张作用适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内 缓慢释放 激活受体 延长作用时间 LotvallJ RespiratoryMedicine2001 95 SupplB S7 S11 Dataonfile 弥散微动力理论 水相 细胞膜 细胞内 21 2受体 福莫特罗快速起效 与沙丁胺醇相似 CazzolaM etal PulmPharmacolTher 2001 14 1 41 5 一项双盲 双模拟 安慰剂对照研究 入组了16例稳定期COPD患者 在5个不同天数依次给予单剂福莫特罗18 g 9 g 沙丁胺醇pMDI800 g 400 g或安慰剂治疗 评估给药后的FEV1 速效 22 P 0 240 注 奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞 具体请见产品说明书 详细处方资料备索 福莫特罗持续改善肺功能长达12小时 DahlR etal AmJRespirCritCareMed 2001Sep1 164 5 778 84 一项多中心 随机 双盲 平行组研究 入组了780例COPD患者 在2周导入期后被随机分组接受福莫特罗24 gbid 12 gbid 设定剂量 异丙托溴胺40 g4次 天或安慰剂治疗 评估给药后的FEV1 长效 23 注 奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞 具体请见产品说明书 详细处方资料备索 福莫特罗具有量效关系 量效 4 5 9 18 36 95 100 105 110 115 120 FEV1 基线值的 标定剂量 g 4 5 9 18 36 95 100 105 110 115 120 FVC 基线值的 标定剂量 g 4 5 9 18 36 95 100 105 110 115 120 IC 基线值的 标定剂量 g 4 5 9 18 36 95 100 105 110 115 120 sGAW 基线值的 标定剂量 g 一项随机 双盲 双模拟 安慰剂对照 交叉研究 入组了19例不同严重程度的COPD患者 在5个不同的研究日随机接受单次福莫特罗4 5 g 9 g 18 g 36 g或安慰剂治疗 通过评估给药后的FEV1 FVC IC sGAW DeromE etal RespirMed2007 101 1931 41 福莫特罗治疗后的肺功能 安慰剂治疗后的肺功能 24 注 奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞 具体请见产品说明书 详细处方资料备索 福莫特罗 三 效 一体 1CazzolaM etal PulmPharmacolTher 2001 14 1 41 5 2DahlR etal AmJRespirCritCareMed 2001Sep1 164 5 778 84 3DeromE etal RespirMed2007 101 1931 41 长效2 量效3 速效1 25 福莫特罗全身效应短暂 吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图 1 PalmqvistM etal EurRespirJ1997 10 2484 24892 BorgstromL etal AmJRespirCritCareMed1996 153 1636 16403 TottermanKJ etal EurRespirJ1998 12 573 579 4 RosenborgJ etal EurJClinPhamacol2000 56 363 370 a 吸入型福莫特罗作用时间长 12小时 1b 典型吸入型短效 2激动剂一般作用时间为4 6小时2c和d 两个研究已经证明 福莫特罗在高剂量时全身效应时间短 与传统的吸入型 2激动剂相似 在治疗剂量时 其全身效应一般很小以致无法测量 26 福莫特罗治疗COPD耐受性良好 未随日治疗剂量增加而提高不良事件 27 一项随机双盲 多中心 安慰剂对照 平行分组 III期研究 纳入日本和欧洲613例年龄 40岁的中至重度COPD患者 随机接受福莫特罗4 5 g 9 gbid或安慰剂治疗 评估福莫特罗治疗COPD患者的有效性和安全性 BogdanMA etal BMCPulmMed2011 11 51 福莫特罗4 5 g n 206 福莫特罗9 g n 199 安慰剂 n 208 出现不良事件的患者比例 69 206 63 199 69 208 绝大多数不良事件是轻至中度的 三组间不良事件类型相似 最常见的不良事件是鼻咽炎 COPD急性加重和支气管炎并发症 注 奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞 具体请见产品说明书 详细处方资料备索 协同作用 布地奈德和福莫特罗具有协同作用 BarnesPJ EurRespirJ 2007 29 587 95 布地奈德福莫特罗 ICS 布地奈德 LABA 福莫特罗 糖皮质激素受体 抗炎作用 支气管扩张 糖皮质及激素受体易位 与激素反应元件结合 抗炎效应 2受体表达 2受体偶合 因 2受体下调导致的 激动剂耐受性 29 SkevakiCL etal ClinExpAllergy2009 39 1700 1710 布地奈德 福莫特罗联合使用的协同作用 30 体外研究 使用正常的和鼻病毒感染 与哮喘相关 的人支气管上皮细胞 评估不同浓度的布地奈德和福莫特罗单药及不同浓度的两药联合治疗对CCL5 CXCL10 CXCL8 IL 6和重构相关因子如VEGF的影响 75 CXCL8release CXCL10release 0 100 125 F8 F7 B9F7 B8F7 75 50 25 B8F8 B9F8 B8 0 100 125 75 50 25 VEGF8release 0 100 125 50 25 B9 F8 F7 B9F7 B8F7 B8F8 B9F8 B8 B9 F8 F7 B9F7 B8F7 B8F8 B9F8 B8 B9 CXCL8 CXCL10 VEGF P 0 001 P 0 01 与阳性对照 鼻病毒感染细胞相比 P 0 05 P 0 01 P 0 001 P 0 0001 vs 布地奈德单药 P 0 05 P 0 01 P 0 001 P 0 0001 vs 福莫特罗单药 该体外研究结果表明 布地奈德 福莫特罗联合使用对CCL5 CXCL8 CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用 较单药使用显著抑制这些炎症因子的释放 体外试验显示 布地奈德和福莫特罗联合使用较单用可更强地抑制炎性因子和气道重构因子的释放 SkevakiCL etal ClinExpAllergy2009 39 1700 1710 B8 B9 布地奈德10 8M 10 9MF7 B8 福莫特罗10 7M 10 8M 布地奈德单药 福莫特罗单药 布地奈德 福莫特罗联合 31 体外实验结果显示 布地奈德和福莫特罗在抑制炎症因子和气道重构因子方面具协同作用 布地奈德和福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎症因子和气道重构因子 两药联合作用呈协同和剂量相关性 该实验室数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和COPD 以及其在急性发作期间的强化作用 SkevakiCL etal ClinExpAllergy2009 39 1700 10 该结果来自一项以鼻病毒感染的人气道上皮细胞 BEAS 2B 和原代正常人支气管上皮细胞 NHBE 为研究对象的体外实验 32 布地奈德 福莫特罗联合使用 符合COPD临床治疗需求 GlobalStrategyforDiagnosis Management andPreventionofCOPD 2013 33 信必可卓越的疗效源于独特的分子结构 总结 BrattsandR etal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41DalbyC etal RespirRes 2009 10 1 104 CazzolaM etal PulmPharmacolTher 2001 14 1 41 5 DahlR etal AmJRespirCritCareMed 2001Sep1 164 5 778 84DeromE etal RespirMed2007 101 1931 41 TottermanKJ etal EurRespirJ1998 12 573 579 RosenborgJ etal EurJClinPhamacol2000 56 363 370SkevakiCL etal ClinExpAllergy2009 39 1700 1710 34 信必可简明处方资料 Symbicort V 3 2010 11 22信必可简明处方资料 成分 本品为复方制剂 其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗 规格 1 80微克 4 5微克 吸 60吸 支 2 160微克 4 5微克 吸 60吸 支 适应症 1 哮喘本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效 2 受体激动剂的哮喘病人的常规治疗 注意 本品 80微克 4 5微克 吸 不适用于严重哮喘患者 2 慢性阻塞性肺病 COPD 针对患有COPD FEV1 预计正常值的50 和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗 用法用量 1 哮喘对于本品 有两种使用方法 A 维持治疗 本品作为常规维持治疗 另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药 B 维持 缓解治疗 本品作为日常维持治疗 和按需缓解治疗 A 维持治疗成年人 18岁和18岁以上 160 4 5微克 吸或80 4 5微克 吸 1 2吸 次 一日2次 有些病人可能需要使用量达到4吸 次 一日2次 青少年 12 17岁 160 4 5微克 吸或80 4 5微克 吸 1 2吸 次 一日2次 儿童 6岁和6岁以上 80 4 5微克 吸 2吸 次 一日2次 在常规治疗中 当一日2次剂量可有效控制症状时 应逐渐减少剂量至最低有效剂量 甚至一日一次给予本品 B