从《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016版)》看白三烯受体拮抗剂应用

从 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 2016 看白三烯受体拮抗剂的应用 王立 内容 新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐 白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究 哮喘是一种异质性疾病 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 儿童哮喘的临床特点 典型哮喘的呼吸道症状特征 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 哮喘诊断标准 哮喘的诊断主要依据呼吸道症状 体征及肺功能检查 证实存在可变的呼气气流受限 并排除可引起相关症状的其他疾病 FEV1 第一秒用力呼气量 PEF 最大呼气峰流量 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 喘息儿童 高度提示哮喘诊断的临床特点 多于每月1次的频繁发作性喘息活动诱发的咳嗽或喘息非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽喘息症状持续至3岁以后抗哮喘治疗有效 但停药后又复发 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 诊断性治疗 如怀疑哮喘诊断 可尽早参照哮喘治疗方案开始试验性治疗 并定期评估治疗反应 如治疗4 8周无明显疗效 建议停药并作进一步诊断评估大部分学龄前喘息儿童预后良好 其哮喘样症状随年龄增长可能自然缓解 对这些患儿必须定期 3 6个月 重新评估 以判断是否需要继续抗哮喘治疗 给予ICS和 或 抗白三烯药物治疗4 8周 患儿若抗喘治疗有效 支持哮喘诊断 临床症状辅助检查哮喘控制剂治疗反应排除其它诊断 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 咳嗽变异性哮喘 CVA 的诊断依据 咳嗽持续 4周 常在运动 夜间和 或 凌晨发作或加重 以干咳为主 不伴有喘息临床上无感染征象 或经较长时间抗生素治疗无效抗哮喘药物诊断性治疗有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支气管激发试验阳性和 或 PEF日间变异率 连续监测2周 13 个人或一 二级亲属过敏性疾病史 或变应原检测阳性 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 哮喘诊断和病情监测评估的相关检查 肺通气功能检测诊断哮喘的重要手段评估哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据过敏状态检测气道炎症指标检测诱导痰嗜酸性粒细胞分类计数FeNO检测 不推荐单纯以FeNO水平高低作为决定哮喘患儿是否使用ICS治疗 或ICS升 降级治疗的依据胸部影像学检查支气管镜检查哮喘临床评估工具 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 支气管哮喘的分期 急性发作期 气促 胸闷症状或原有症状急剧加重 非急性发作期 维持期 慢性持续期 近3个月内不同频度和 或 不同程度地出现过喘息 咳嗽 气促 胸闷等症状 临床缓解期 经过治疗或未经治疗症状 体征消失 肺功能恢复到急性发作前水平 并维持3个月以上 6岁儿童哮喘急性发作严重程度分级 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 注 判断急性发作严重程度时 只要存在某项严重程度的指标 即可归入该严重程度等级 幼龄儿童较年长儿童和成人更易发生高碳酸血症 低通气 6岁儿童哮喘急性发作严重程度分级 注 a血氧饱和度是指在吸氧和支气管舒张剂治疗前的测得值 b需要考虑儿童的正常语言发育过程 c判断重度发作时 只要存在一项就可归入该等级 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 哮喘控制水平分级 a评估近4周 1个月 的哮喘症状 b持续至少数分钟 c较其他儿童跑步 玩耍减少 步行 玩耍时容易疲劳 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 哮喘维持期严重程度分级 哮喘病情严重程度应依据达到哮喘控制所需的治疗级别进行回顾性评估分级 因此通常在控制药物规范治疗数月后进行评估哮喘严重程度不是固定不变的 会随着治疗时间而变化 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 防治原则 防治原则 尽早开始长期 持续 规范 个体化 治疗包括 急性发作期 快速缓解症状 如平喘 抗炎治疗慢性持续期和临床缓解期 防止症状加重和预防复发 如避免触发因素 抗炎 降低气道高反应性 防止气道重塑 并做好自我管理 中华医学会儿科学分会呼吸学组 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 中华儿科杂志 2008 46 10 745 753 6岁儿童哮喘的长期治疗方案 中高剂量ICS LABA 低剂量ICS 低剂量ICS LABA 中高剂量ICS LABA LTRA和 或 缓释茶碱 口服最低剂量糖皮质激素 一般不需要 第1级 第2级 第3级 第4级 第5级 哮喘防治教育 环境控制 按需使用速效 2受体激动剂 降级 升级 治疗级别 控制药物 优选方案 其他方案 LTRA间歇 高 剂量ICS 中高剂量ICS LTRA中高剂量ICS 缓释茶碱中高剂量ICS LABA LTRA或缓释茶碱 低剂量ICS LTRA中高剂量ICS低剂量ICS 缓释茶碱 中高剂量ICS LABA LTRA和 或 缓释茶碱 抗IgE治疗 ICS 吸入性糖皮质激素 LTRA 白三烯受体拮抗剂 LABA 长效 2受体激动剂 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 6岁儿童哮喘的长期治疗方案 中高剂量ICS LTRA 低剂量ICS 中剂量ICS 一般不需要 第1级 第2级 第3级 哮喘防治教育 环境控制 按需使用速效 2受体激动剂 降级 升级 治疗级别 控制药物 优选方案 其他方案 LTRA间歇 高 剂量ICS 中高剂量ICS LTRA中高剂量ICS 缓释茶碱中高剂量ICS LTRA 或LABA 与口服最低剂量糖皮质激素 低剂量ICS LTRA ICS 吸入性糖皮质激素 LTRA 白三烯受体拮抗剂 LABA 长效 2受体激动剂 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 第4级 LTRA地位提升 儿童哮喘常用药物 缓解药物 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 儿童哮喘常用药物 控制药物 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 儿童哮喘常用药物 控制药物 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 急性发作期治疗 在原治疗方案基础上个体化治疗 儿童哮喘急性发作期的治疗需根据患儿年龄 发作严重程度及诊疗条件选择合适的初始治疗方案 并连续评估对治疗的反应 在原治疗基础上进行个体化治疗 氧疗吸入速效 2受体激动剂 治疗儿童哮喘急性发作的一线药物 糖皮质激素 全身应用糖皮质激素是治疗儿童哮喘重度发作的一线药物 病情严重时不能以吸入治疗替代全身糖皮质激素治疗 抗胆碱能药物硫酸镁茶碱经合理联合治疗 但症状持续加重 出现呼吸衰竭征象时 应及时给予辅助机械通气治疗 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 临床缓解期的处理 剂量与疗程调整 应选择合适的时机调整控制药物的剂量和疗程 避免在气候变化 呼吸道感染 旅行等情况下进行 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 有相当比例的 6岁哮喘患儿的症状会自然缓解 因此对此年龄儿童的控制治疗方案 每年至少要进行两次评估以决定是否需要继续治疗 经过3 6个月的控制治疗后病情稳定 可以考虑停药观察 但是要重视停药后的管理和随访 如果出现哮喘症状复发 应根据症状发作的强度和频度确定进一步的治疗方案 如果仅为偶尔出现轻微喘息症状 对症治疗症状后可以继续停药观察 非频发的一般性喘息发作 恢复至停药前的治疗方案 当出现严重和 或 频繁发作 应在停药前方案的基础上升级或越级治疗 内容 新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐 白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究 白三烯受体拮抗剂是指南推荐的哮喘控制药物 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 2016年版 推荐1 非激素类抗炎药 能抑制气道平滑肌中的白三烯活性 并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加 气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛可作为哮喘诊断性治疗药物可单独应用于轻度持续性哮喘的治疗 尤其适用于无法应用 不愿使用ICS或合并变应性鼻炎的哮喘患儿可部分预防运动诱发性支气管痉挛LTRA与ICS联合治疗中重度持续性哮喘患儿 可减少糖皮质激素的剂量 并提高ICS的疗效 是 6岁儿童哮喘的长期治疗方案中第4级治疗的优选方案对 6岁儿童持续性喘息 反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效 并可降低气道高反应性 有证据表明 在呼吸道感染早期服用LTRA 可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作 并可能降低后续医疗需求耐受性好 副作用少 服用方便 ICS 吸入性糖皮质激素 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2016 54 3 167 181 NEW 内容 新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐 白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究 LTRA 非激素类抗炎药 作用机制独特 炎症细胞 释放半胱氨酰白三烯 半胱氨酰白三烯 半胱氨酰白三烯受体 支气管发炎 正常的支气管 半胱氨酰白三烯与受体结合 导致3 嗜酸性粒细胞聚集水肿支气管痉挛粘液分泌增加 孟鲁司特阻断半胱氨酰白三烯与受体结合 从而抑制了其作用4 孟鲁司特 孟鲁司特 孟鲁司特 3 HayDW etal TrendsPharmacolSci 1995 16 9 304 309 4 Dataonfile MSDLPC LTRA在急性发作管理中的证据 PRE EMPT研究 研究背景 多项临床研究显示 哮喘患者在服用孟鲁司特的24小时内就可以获得最大的临床益处研究假设 考虑到孟鲁司特快速起效的特点 在出现上呼吸道感染 URTI 或哮喘症状的第一个征兆时 短期服用孟鲁司特可以缓解哮喘急性发作的严重程度 3 RobertsonCF PriceD HenryR etal Short coursemontelukastforintermittentasthmainchildren arandomizedcontrolledtrial AmJRespirCritCareMed 2007 175 4 323 329 先于喘息发作的早期呼吸道疾病症状 调查问卷 问题 1您认为您的孩子呼吸道疾病最初始的症状有哪些 2您认为让您确认孩子会发生严重的呼吸道疾病的最重要的症状是什么 3为了减轻您的孩子的呼吸道疾病症状 出现哪两种症状时您会给予药物治疗 在238例12 59月的喘息患儿中调查先于喘息发作的症状和体征 由患儿的父母填写调查表 并记录患儿1年内的情况入组标准 过去1年内在上呼吸道感染期间 出现过两次及以上的中重度喘息发作 但发作间期状况良好 不具备持续性哮喘的特征 Rivera SpoljaricK etal Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate to severeintermittentwheezing JPediatr 2009 154 877 881 呼吸道疾病初发症状 呼吸道疾病初发症状比例最高的依次为鼻部症状 重度咳嗽和轻度咳嗽 第一次呼吸道疾病期间比例分别为41 29 和13 患者比例 轻度咳嗽 重度咳嗽 鼻部症状 行为改变 胸部杂音 呼吸问题 随机分组阶段 第一次呼吸道疾病期间 第二次呼吸道疾病期间 Rivera SpoljaricK etal Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate to severeintermittentwheezing JPediatr 2009 154 877 881 呼吸道疾病期间确定药物治疗开始时间的症状 对于患儿的父母来说 确定药物治疗开始时间最常用的症状为重度咳嗽 患者比例在三个不同阶段分别为42 46 和51 Rivera SpoljaricK etal Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate to severeintermittentwheezing JPediatr 2009 154 877 881 轻度咳嗽 重度咳嗽 鼻部症状 胸部杂音 呼吸问题 患者比例 随机分组阶段 第一次呼吸道疾病期间 第二次呼吸道疾病期间 AIMS研究 ICS或LTRA短期治疗学龄前儿童中 重度间歇性喘息 研究设计 总计238名12 59月龄的中 重度间歇性喘息儿童 一旦出现呼吸道相关症状 立即在沙丁胺醇基础上加用布地奈德混悬液 1mgbid 高剂量 孟鲁司特 4mgqd 或安慰剂治疗7天 主要终点为12个月内无症状发作的天数主要研究结果 12个月内 布地奈德和孟鲁司特早期间歇治疗均没有增加无症状发作天数 也没有减少OCS使用孟鲁司特和布地奈德在改善呼吸困难 活动受限 喘息和咳嗽症状上均没有显著差异 P 0 4 与安慰剂相比 孟鲁司特显著降低喘息评分AUC 33 5 P 0 02 而布地奈德未观察到显著差异 24 6 P 0 09 一项为期12个月在238名12 59月龄间歇性喘息患儿中开展的研究显示4 考虑到在喘息儿童中 诱发严重喘息的呼吸道疾病体征和症状存在个体差异 研究者对儿童家长进行了教育指导 帮助他们鉴别呼吸道疾病相关症状和认识严重的间歇性哮喘急性发作过程中的早期症状 从而确定每个儿童的给药起始时间点 同时确保家长理解研究计划和用于描述症状的术语 因此 一旦出现符合儿童给药的症状 家长立即开始7天疗程 孟鲁司特有效改善喘息症状 17 BacharierLB etal CARENetwork JAllergyClinImmunol 2008 122 6 1127 1135 一项在238名12 59月龄间歇性喘息患儿中开展的随机 双盲 安慰剂对照研究显示17 孟鲁司特与安慰剂有显著差异 P 0 022 布地奈德混悬液与安慰剂没有显著差异 P 0 022 P NS P NS AUC 曲线下面积 NS 差异无显著性主要终点结果 布地奈德混悬液或孟鲁司特与安慰剂相比 均没有显著影响12个月内无症状发作的天数 P 0 66 研究设计 一项为期12个月的随机 双盲 安慰剂对照研究 在间歇性喘息的学龄前儿童中 检验ICS和白三烯受体拮抗剂短期使用的有效性 研究共纳入238名12 59月龄的中至重度间歇性喘息患儿 在沙丁胺醇基础上 接受为期7天的布地奈德混悬液1mgbid n 96 孟鲁司特4mgqd n 95 或安慰剂 n 47 治疗 12个月内若出现呼吸道疾病相关症状即重复同样的治疗 主要终点为12个月内无症状发作的天数 次要终点包括下呼吸道症状的严重程度 治疗后的14天内症状评分