从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素合理使用

从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用 面对的疾病 感染性疾病 肺炎 肺结核 肺脓肿 支扩阻塞性疾病 COPD 哮喘间质性疾病肿瘤性疾病栓塞性疾病 合并感染 重症肺炎 脓毒症 脓毒性休克 多脏器功能衰竭 面对的细菌 目前临床抗生素使用情况 普遍 大量 长时间 不规范地预防性使用抗菌药物 药物资源浪费巨大不重视 不了解抗生素药物的药动学 药效学 随意制订给药剂量 途径 分配方案和疗程 使很多抗菌药物没有发挥应有的作用抗菌药物滥用 不但是造成医药费用增加的重要原因 同时还可引发大量耐药菌产生 对社会造成危害 合理使用抗生素的概念 合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素 即在安全的前提下确保有效 这就是合理使用抗生素的基本原则 首先要掌握抗生素的抗菌谱根据致病菌的敏感度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素 重症深部感染选择抗菌作用强 血与组织浓度均较高的抗生素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症 我们已经陷入了耐药菌的烽火战国时代 BadBugs ESKAPE Enterococcusfaecium Staphylococcusaureus Klebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter 我们已经陷入了耐药菌肆虐的时代 MDR XDRandPDR 多耐药菌 Multidrugresistance MDR wasdefinedascharacterizedbyresistanceto 3classesofantimicrobialdrugs泛耐药菌 ExtremeDrugResistance XDR wasdefinedasresistancetoallantimicro广泛耐药菌 Pandrugresistance PDR wasdefinedascharacterizedbyresistancetoallantimicrobialdrugs regardlessofcolistinandpolymyxinBsusceptibilitybialdrugs 新出现或 卷土重来 的感染 MRSA MRSE 耐万古霉素肠球菌 多重耐药结核菌 肺炎链球菌 多重耐药的G 杆菌 表达ESBL菌 多重耐药鲍蔓不动杆菌 铜绿假单孢菌 鼠疫 霍乱 黄热病 登革热 细菌耐药 一个全球性难题 KPC 新的极度危险的超级耐药菌 1996年 2001年证实 在NorthCarolina一例医院获得性感染中首次分离出KPC KlebsiellapneumoniaeCarbapenemase 2003KPC开始在NewYorkCity周围广泛传播 自此 KPC进一步快速穿越USA并传播至其它若干国家 2006年一株携带KPC 3的XDR肺炎克雷伯菌致使此种高传播性KPC克隆在以色列全国爆发 AntimicrobAgentsChemo 2009 53 818 20 更为严重的是 KPC通过质粒已经传播至肺炎克雷伯菌以外 甚至肠杆菌科以外的细菌 如恶臭假单胞菌 KPC已经迅速地发展为多个变种 KPC1 6 实验室检测困难 KPC在以色列爆发的经验告诉我们 携带KPC的菌株可能很快就流行起来 并引发广泛而严重的爆发循环 KPC显然代表了当今全球最高级别的威胁 革兰阴性杆菌GNB依然是乱世魔王 耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高致病性较强 常成为直接致死原因耐药形式多样 变化频繁XDR PDR 让一些感染真的无药可救 肠杆菌科非发酵菌群 临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群 2007 2010年大肠埃希菌对常用抗生素的敏感率趋势分析 对FQ 一 二代头孢及头孢噻肟的耐药率极高 60 对碳青霉烯类 两种酶抑制剂复方的耐药率低 2007 2010肺炎克雷伯菌对常用抗生素的敏感率趋势 2007 2010铜绿假单胞菌对常用抗生素的敏感率趋势 2007 2010年鲍曼不动杆菌的对常用抗生素敏感率趋势 根据PK PD原理制定给药方案 可以达到更有效的清除病原菌 提高临床治疗效果 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性 大量研究显示 结合药物PK PD是关键 细菌 人体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官 而是致病菌 药物 人体 致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素 药代动力学 PK 与药效动力学 PD 是决定三要素相互关系的重要依据 过去对PK与PD多是分割看待 近年来国外关于PK PD研究工作已得到许多学者的关注 抗菌药物PK PD理论成为临床优化给药方案的重要依据 23 药代动力学 PK Cmax 血药峰浓度 Cmin 血药谷浓度 AUC24h 药时曲线下面积 T1 2 半衰期 V 分布容积 CL 清除率 药效学 PD MIC 最低抑菌浓度 MBC 最低杀菌浓度 PAE 抗生素后效应 MPC 防耐药突变浓度 PK PDCmax MIC90AUC24h MIC90 T MIC90 抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC MBC PAE等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性 但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的 而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物PK PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线 以药物作用时间为横坐标 以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线 曲线一般分三个时相 延迟期 杀菌期和恢复再生长期 可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间 抗生素杀菌曲线 抗菌药物杀菌模式和PK PD参数 AUC 药时曲线下面积 Cmax 峰值血药浓度 抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图 不同类型抗生素杀菌曲线 图1 加替沙星杀菌曲线 图2 阿米卡星杀菌曲线 图3 哌拉西林杀菌曲线 一 PK PD相关性体外杀菌曲线研究 注 从三种药物不同浓度对E coliATCC25922的杀菌曲线结果可见 加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性 而哌拉西林则显示了非浓度依赖性 其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处 29 抗生素疗效的PK PD参数 时间依赖性血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度 Cmax MICAUC MIC AUIC T MIC时间是评估亚胺培南PK PD的重要参数 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 73 75 时间依赖性抗菌药物 当药物浓度达到较高水平后 再增加浓度 并不能增加其杀菌作用 不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 内酰胺类抗生素 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 时间依赖性抗生素 时间依赖性抗菌药物 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类抗生素如万古霉素 及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为time MIC即 超过MIC90浓度维持时间 h 占给药间隔时间的百分率 ofdoseinterval 用time MIC 表示 时间依赖性抗生素PK PD指标 g mL MIC TimeaboveMIC T MIC TimeaboveMIC 给药间隔时间 B A BC B A 内酰胺类 优化药物暴露时间 不同的 内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的 T MIC 60 70 for头孢菌素类 50 for青霉素类 40 for碳青霉烯类 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 S50 用药后时间 血清或组织药物浓度 MSW是介于MIC与MPC之间的范围 MSW Mutationselectionwindow 耐药选择窗 药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖 药物浓度在MSW之上越长 越有利于清除致病菌 易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度 MIC 易感菌株和出现第一步突变的菌株均被抑制 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度 MPC 耐药菌群选择扩增 抗生素浓度在MSW内 抗菌药物联合应用的结果 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 111 114 抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得四种作用无关作用 两种抗菌药物联合后总的作用不超过联合中作用较强者 即两药联合后未取得效果累加作用或相加作用 两种抗菌药物联合的结果 相当于两者作用相加的总和协同作用 两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好拮抗作用 两种抗菌药物联合时其作用互有抵消 不同抗菌药物联合方案 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 111 114 内酰胺类氟喹诺酮类 氨基糖苷类多粘菌素类 四环素类氯霉素类大环内酯类 磺胺类环丝氨酸 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 慢效抑菌剂 常可获得协同作用 可能导致第一类药物活性减弱 1 2 3 4 可获得累加或协同作用 常可获得累加作用 可产生累加作用 联合用药时抗菌药物应具备的条件 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 111 114 4 抗菌谱应尽可能广 这对病因未明的严重感染尤为重要 1 2 3 联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性 另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者 病原菌对两者无交叉耐药性 体外试验呈协同或累加作用 两者具相似的药代动力学特性 包括吸收 分布 排泄等 以利于两者在体内发挥协同作用 为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用 用于治疗的药物最好具备下列条件 PK PD是制定抗菌治疗方案的重要参数 治疗细菌性感染时 除根据患者感染部位 感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外 还应参考抗菌药物的PK PD参数制定给药方案有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相结合的原则制定 缺一不可只有将药代动力学和药效学 PK PD 两者结合 才能制定有效的治疗方案 达到最佳的临床和细菌学疗效 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 PK PD也是优化抗菌药物管理的重要组成成分 IDSA和SHEA指南 基于患者特点 导致感染的病原体 感染部位及抗菌药物的药代动力学和药效学特点的抗菌药物给药剂量优化是抗菌药物管理的重要组成部分 A DellitTHetal ClinicalInfectiousDiseases2007 44 159 77 IDSA 美国感染性疾病学会 SHEA 美国健康护理流行病学会 抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类 剂量 给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的 主要目的 优化临床结果 使抗菌药物所导致的不良后果 如毒性 二重感染和病原体耐药性 降至最低次要目的 减少治疗费用 PK PD对碳氢酶烯类抗生素的临床应用的指导意义 碳青霉烯类药物分类 根据药物的抗菌谱 碳青霉烯类药物可分为以下三类 3 MohammedI El Gamaletal CurrentTopicsinMedicinalChemistry 2010 10 1882 1897 MRSA 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 根据PK PD特点优化亚胺培南给药方案 亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案亚胺培南治疗血流感染给药方案亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案亚胺培南治疗腹膜炎给药方案 HAP 医院获得性肺炎 VAP 导管相关性肺炎 半衰期 4h 4 g ml 半衰期4小时 血浆蛋白结合率高 T MIC约75 厄他培南人体药代动力学1g单次剂量 怡万之 厄他培南 0 2 4 6 8 0 1 1 10 100 1000 金葡菌 0 13 脆弱拟杆菌克雷伯菌属 10 5 1 不动杆菌属 4 16 粪肠球菌 2 4 肠杆菌属 1 2 铜绿假单胞菌 8 16 亚胺培南PK PD 1 血清浓度 mg l DiekemaDJetal fortheSentryAntimicrobialSurveillanceProgram CID 1999FluitAdCetal fortheSentryAntimicrobialSurveillanceProgram CID 2000PfallerMAandJonesRN DiagnMicrobiolInfectDis 1997 亚胺培南疗效最大化所需要的 T MIC 1 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S422 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版3 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南优化给药方案 增加给药次数或延长静脉滴注时间 延长 内酰胺类药物T MIC时间可获得更好的疗效 内酰胺类药物治疗重症感染 粒缺伴发热 时 应维持T MIC时间达66 100 对于耐药菌感染 当 内酰胺类药物T MIC时间达90 100 时可获得更好杀菌效应 亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK PD评估 SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 研究简介 研究目的 通过MonteCarlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的PK PD特点研究方法 患者给药方案 20例患者随机接受亚胺培南间断给药 1gq8h 给药40min 或连续给药 首剂1g 给药40min 4h后2g 24h连续给药 均给药3天血液标本采集 给药前及给药后4 10 16 22 46 70h采集血液标本 检测药物在患者体内的药代动力学参数药效学分析 采用MonteCarlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率 SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药浓度 亚胺培南浓度 mg L 给药后时间 h 连续给药组 n 10 间断给药组 n 10 给药后10 70h 连续给药组的平均血药浓度达8 65 3 54mg L 所有患者的平均血药浓度均 2mg L SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 导致感染的病原体 连续给药组 鲁菲不动杆菌 n 1 肠杆菌科细菌 n 6 铜绿假单胞菌 n 3 间断给药组 肠杆菌科细菌 n 8 铜绿假单胞菌 n 1 鲍曼不动杆菌 n 1 亚胺培南连续给药可获得更高的40 T MIC目标达成率 目标达成率 MIC mg L MIC mg L SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 间断给药组在MICMIC目标达成率达90 当MIC 2mg L时 40 T MIC目标达成率约88 连续给药组在MICMIC目标达成率达90 当MIC 4mg L时 40 T MIC目标达成率约86 2mg L 4mg L 亚胺培南间断给药 1gq8h 或连续给药 首剂1g 之后2g 24h 对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性当病原体的MIC值较高时 亚胺培南连续给药可能获得更好的抗菌活性 SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 亚胺培南治疗VAP的PK PD评估 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 研究方法 研究目的 对比亚胺培南2h或0 5h输注在VAP患者体内的T MIC时间研究方法 入选年龄 18岁的VAP患者 患者均接受三种不同亚胺培南给药方案 0 5g0 5h输注q6h给药24h 0 5g2h输注q6h给药24h 1g2h输注q6h给药24h评估参数 评估参数包括 最大血浆浓度 Cmax 最小血浆浓度 Cmax 清除半衰期 T1 2 清除速率常数 kel 浓度 时间曲线下面积 AUC 总清除率 CLToT 分布容积 V 血药浓度 4倍MIC的时间 T 4 MIC JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血药浓度 给药1h后 亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血药浓度 平均血浆浓度 mg L 时间 h 亚胺培南0 5g0 5h输注 亚胺培南1g2h输注 亚胺培南0 5g2h输注 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 延长亚胺培南输注时间显著延长 T MIC时间 随着MIC的增加 T 4 MIC呈下降趋势 当MIC 4mg L时 亚胺培南1g2h输注T 4 MIC的时间仍高于给药间期的40 T 4 MIC P 0 05vs0 5g0 5h输注 P 0 05vs0 5g2h输注 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 与0 5h输注相比 亚胺培南2h输注T MIC的时间更长当MIC 4mg L时 亚胺培南1g2h输注T 4 MIC的时间仍高于给药间期的60 研究表明 对于MIC 4mg L的病原体感染 可采用亚胺培南1gq6h给药2h的给药方案 亚胺培南治疗血流感染的PK PD评估 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 研究简介 研究目的 通过MonteCarlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性药代动力学数据 药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药物对病原体的初始MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目 随后根据2002年SENTRY监测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值病原体包括 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 组或草绿色链球菌 肺炎链球菌 肠杆菌属 大肠埃希菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌药效学评估 评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或2gq8h 头孢吡肟1g或2gq12h 哌拉西林 他唑巴坦3 375gq6h或4 5gq8h 美罗培南1gq8h及亚胺培南500mgq6h或1gq8h不同 T MIC值的目标达成率 及浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC MIC值的目标达成率设定头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林 他唑巴坦T MIC时间达50 美罗培南 亚胺培南T MIC时间达40 环丙沙星AUC MIC比值达125时具有杀菌效应 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 亚胺培南不同给药方案获得40 T MIC目标达成率均 90 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 亚胺培南不同给药方案获得90 T MIC目标达成率均 90 亚胺培南500mgq6h或1gq8h获得90 T MIC值的目标达成率均 90 且亚胺培南500mgq6h获得100 T MIC值的目标达成率仍 90 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 目标达成率 亚胺培南500mgq6h或1gq8h治疗院内血流感染均可获得较好的抗菌活性 可作为血流感染的起始经验性治疗方案 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 亚胺培南治疗粒缺伴发热的PK PD评估 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 研究简介 研究设计对连续入选的57例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的回顾性分析研究方法给药剂量 亚胺培南推荐剂量为500mgq6h给药30min 可根据患者肾小球率过滤 GFR 进行调整血液标本采集 分别于给药前10min和给药后2h采集血液标本 测定亚胺培南在血液中的峰值浓度和谷浓度统计 采用NONMEM程序进行药代动力学分析 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南常规给药方案获得 100T MIC的患者百分比 90 患者百分比 GFR mL min 1000mgq6h 750mgq6h 500mgq6h 250mgq6h 53 当GFR 100mL min时 亚胺培南常用给药方案 500mgq6h给药30min 获得100 T MIC的患者仅53 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 延长亚胺培南输注时间或多次给药获得 100T MIC的患者百分比 90 患者百分比 与其他方案相比 亚胺培南 500mgq4h给药30min及750mgq6h给药120min 获得100 T MIC MIC 1mg L 的患者可达90 给药30min 60min120min LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南治疗粒缺伴发热患者 常用给药方案 500mgq6h给药30min 的疗效不佳增加亚胺培南给药次数 500mgq4h给药30min 或延长给药时间 750mgq6h给药120min 可获得更好的疗效 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南治疗腹膜炎的PK