化疗相关性呕吐研究进展

浙医二院放疗科魏启春 化疗相关性呕吐的研究进展 Chemotherapy InducedNauciaandVomiting CINV相关知识 ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeath Visualanalogscale 20 需要化疗的患者拒绝化疗的理由 4 CINV的主要病理生理学 2条关键途径 2种关键神经递质 CINV 化疗所致恶心和呕吐 1 HeskethPJetal EurJCancer 2003 39 8 1074 1080 IllustrationbyKirkMoldoff 与呕吐相关的其它神经递质与药物 多巴胺甲氧氯普胺 氯丙嗪 组胺苯海拉明 异丙嗪乙酰胆碱阿片类物质 受体 皮质类固醇 苯二氮卓类 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级先后被MASCC NCCN ASCO所采用 MASCC MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 先后被MASCC NCCN ASCO所采用 MASCC MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer 预期性呕吐Anticipatory 急性呕吐Acute 迟发性呕吐Delayed 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV类型 突破性呕吐 难治性呕吐 解救性止吐 预防性止吐 治疗失败 治疗失败 阿霉素类 根据呕吐时间分类 9 临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1 IV 静脉内 TPN 全肠外营养 1 NCI不良事件通用术语标准v3 0 2006 2008年11月3日访问 CINV的影响因素 药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法 是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性 既往妊娠期呕吐者既往化疗恶心呕吐控制不良者低酒精摄入量胃肠道手术治疗者 2020年4月 10 预期性 发生于化疗开始前年轻患者更多与化疗方案无关 是条件反射所致 止吐药物治疗无效 急性 化疗24h内发生与5 HT有关 迟发性 发生于24h后持续时间长达1 5天对患者生活质量影响大机制不明 第一 二代5 HT3受体拮抗剂的结构及其治疗CINV的地位 高选择性5 HT3受体拮抗剂上市时间 独特分子构型 变构性拮抗剂 既往的 司琼 模拟5 HT的吲哚环 帕洛诺司琼突破了传统结构 构建为非吲哚类三环骨架 增强了分子的刚性 提高特异性 这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5 HT3受体拮抗剂不同的药理作用 第一代5 HT3竞争性拮抗剂 CompetitiveAntagonists 分子结构 5 HT3变构性拮抗剂 AllostericAntagonist Rojas Camilo Stathis etal PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5 HT3Receptor Anesthesia Analgesia 2008August 107 2 469 478 经典结合位点 帕洛诺司琼特有新结合位点 28 19 5 HT3受体3D构型 帕洛诺司琼3D构型 帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础 22 诱发5 HT3受体内陷 受体结合位点减少54 从而发挥长效拮抗作用 第一代短效5 HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合 与受体分离后受体功能立刻恢复 半衰期 9h 帕洛诺司琼与5 HT3受体结合后 产生变构效应 诱发受体内陷 受体结合位点减少54 帕洛诺司琼既使与5 HT3受体分离仍可长时间抑制 从而发挥长效止吐作用 半衰期 40h 帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷 发挥长效止吐效应 P物质是诱发迟发性CINV的主要因素 0 1 2 3 4 5 时间 天 呕吐强度 阿瑞匹坦 5 HT3RA 地塞米松效果明显优于以往治疗 SP P物质 10 g kg Ondansetron O 38mg kg Granisetron G 840 g kg Palonosetron P 300 g kg Cisplatin 5mg kg Rojas etal JPharmacolExpTher2010 335 2 362 368 帕洛诺司琼通过5 HT3受体和NK 1受体的交联作用影响动物体内P物质水平 血液水平 新一代5 HT3受体拮抗剂的临床优势 PatientsonMEC HEC n 2969 S Y Barbour etc 2011ASCOMeetingAbstracts29 Suppl15 9091 帕洛诺司琼vs第一代5 HT3受体拮抗剂 4个III期临床试验的荟萃分析 A组 n 609帕洛诺司琼0 25mgiv C组 n 1178昂丹司琼32mg 多拉司琼100mg 格拉司琼3mg 40ug kg B组 n 1182帕洛诺司琼0 75mgiv AnalysisofphaseIIIclinicalstudiesforpalonosetron ondansetron dolasetron andgranisetroninthepreventionofchemotherapy inducednauseaandvomiting 注 MEC 中度化疗引发的恶性呕吐HEC 重度化疗引发的恶心呕吐 研究背景 1 Gralla etal AnnalsofOncology 14 2003 1570 1577 2 Eisenberg etal Cancer2003 98 11 2473 2482 3 Aapro etal AnnOncol2006 17 9 1441 1449 4 Saito etal LancetOncology 10 2009 115 124 Ond 昂丹司琼 Palo 帕洛诺司琼 Gran 格拉司琼 Dex 地塞米松 CR率比较 无解救用药 在急性期 延迟期 全程帕洛诺司琼无论0 25mg还是0 75mg均较第一代5HT3 RAs更为有效 OR 0 89 P 0 01 OR 0 81 P 0 0001 OR 0 81 P 0 0001 S Y Barbour etc 2011ASCOMeetingAbstracts29 Suppl15 9091 S Y Barbour etc 2011ASCOMeetingAbstracts29 Suppl15 9091 CR率比较 NSCLC 乳腺癌亚组分析 S Y Barbour etc 2011ASCOMeetingAbstracts29 Suppl15 9091 呕吐发生次数 应用5 HT拮抗剂有明显疗效 无呕吐比例高 S Y Barbour etc 2011ASCOMeetingAbstracts29 Suppl15 9091 恶心严重程度 S Y Barbour etc 2011ASCOMeetingAbstracts29 Suppl15 9091 不良反应 帕洛诺司琼0 75mgvs0 25mg 相似的疗效和安全性 NCCN 2009修改帕洛诺司琼为重度CINV首选止吐用药 2B级推荐 2011帕洛诺司琼获得重度CINV止吐治疗1级推荐 NCCN止吐指南 2004V1 2011V3 帕洛诺司琼始终是预防中度CINV首选止吐用药 1级推荐 AaproM etal AnnOncol2010 21 1083 1088 Celio L S Frustaci etal SupportCareCancer2011 19 8 1217 1225 接受AC方案化疗的女性乳腺癌患者2个III期临床Meta分析 帕洛诺司琼 Dexd1vs帕洛诺司琼 Dexd1 3 帕洛诺司琼在CINV延迟期是否需要合用地塞米松 延迟期增加2天地塞米松对止吐CR率影响 急性CR发生率 延迟CR发生率似乎有倾向 但仅50岁以上患者有意义 总体CR发生率 大于50岁患者 延迟性恶心发生有意义 CINV的临床实践 缓解症状是一项日常任务 治愈是人们的殷切希望 威廉 卡斯特 1950 化疗前不进行常规预防止吐治疗 地塞米松12mgPOorIVdaily甲氧氯普胺10 40mgPOorIV必要时4hor6h 次丙氯拉嗪10mgPOorIV必要时6h 次 max 40mg d 劳拉西泮0 5 2mgPOorIV必要时4hor6h 次 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂 化疗前给药 多日化疗方案每日重复用药 轻 度 微 致吐化疗止吐治疗 轻度 轻微 预防卡铂300mg m2 环磷酰胺60 1000mg m2 阿霉素50mg m2引起的呕吐为1类证据 化疗前给药5 HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼 1类优先推荐 昂丹司琼 1类推荐 格拉司琼 1类推荐 多拉司琼 1类推荐 地塞米松 阿瑞匹坦125mg 福沙匹坦 劳拉西泮 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂 第1天 第2 3天 5 HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼多拉司琼地塞米松 阿瑞匹坦80mgPO 地塞米松8mgPOorIVdaily 如第1天应用阿瑞匹坦 劳拉西泮 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂 中致吐化疗止吐治疗 化疗前给药5 HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼 优先 昂丹司琼格拉司琼多拉司琼地塞米松阿瑞匹坦 福沙匹坦 劳拉西泮 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂 注 预防顺铂 50mg m2 引起的呕吐为1类证据 其他均为2A类证据 联合用药1类推荐 高致吐化疗止吐治疗 NCCN指南提示PAL学术地位在逐年提高从2B级推荐至1级优先推荐 止吐治疗 ASCO指南 1 AC方案患者推荐5 HTRA 地塞米松 阿瑞匹坦三药联合止吐 除AC方案外其他中度止吐方案患者推荐5 HT3RA与地塞米松两药联合 2 AC方案患者第2 3日推荐单用阿瑞匹坦 单用地塞米松或者单用5 HT3RA预防第2 3天呕吐 2006至2011主要区别 1 中度致吐化疗方案推荐PAL第一天联合地塞米松与第2 3天单用地米 2 如果没有PAL可用第一代5 HT3RA代替 3 有限的临床证据支持中度致吐化疗方案患者在使用任何5 HT3RA时联用阿瑞匹坦 5HT3 DEX APR 5HT3 DEX APR PALO DEX DEX 5HT3 serotoninreceptorantagonist DEX DEXAMETHASONE APR APREPITANT PALO PALONOSETRON MASCC ESMOAntiemeticGuideline2011 ACUTENAUSEAANDVOMITING 5HT3 DEX APR 5HT3 DEX APR PALO DEX DEX NOTE IftheNK1receptorantagonistisnotavailableforACchemotherapy palonosetronisthepreferred5 HT3receptorantagonist DRA DRA dopaminereceptorantagonist 5HT3 Guidelineforpatientsreceivingmultiple daycisplatin Patientsreceivingmultiple daycisplatinshouldreceivea5 HT3receptorantagonistplusdexamethasoneforacutenauseaandvomitinganddexamethasonefordelayednauseaandvomiting Levelofconfidence HighLevelofconsensus High Noguidelinewasfelttobeappropriateforrescueantiemesisorhigh dose i e transplant chemotherapy 5 HT3receptorantagonistsshouldbedosedday1 5 exceptforpalonosetronthatshouldbedosedondays1 3and5only Note MASCC ESMOAntiemeticGuideline2011 MASCC 肿瘤支持多国协作组织 多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼 0 25mgivd1 3 5 地塞米松 1 止若单药 2止若单药 DEX 3止若隔日给药 DEX 4止若 DEX 其他止吐药 胃复安 苯海拉明 或