口服异维甲酸在痤疮治疗中应用进展(1)

口服异维A酸在痤疮治疗中的应用进展 痤疮 是一类毛囊皮脂腺单位的疾病会导致皮肤永久性疤痕和精神压力 明显影响患者的外貌和自信心2005国际痤疮治疗共识 早治 依从性 治疗的价值是有效改善患者的生活质量最严重的痤疮类型好发于男性 有研究提示焦虑和愤怒是重度痤疮形成的重要因素中年女性痤疮原因 1 职业女性化妆 2 慢性压力致雄激素分泌增加 3 合并内分泌疾病 痤疮发病机制 粉刺形成 毛囊口粘着性角化过度 是由于遗传因素与痤疮丙酸杆菌综合作用致皮脂及激素变化产生大量角蛋白 使毛囊角栓形成呈微粉刺 白头粉刺 黑头粉刺炎症皮损 痤疮丙酸杆菌繁殖的产物及趋化因子等导致炎症皮损发生 即丘疹 脓疱毁容性皮损 炎症强度或挤压致毛囊壁破裂产生毛囊周围炎症反应 则结节及囊肿甚至疤痕形成 痤疮 毛囊皮脂腺导管角化异常 变窄 阻塞 皮脂腺肥大皮脂过量 微生物作用炎症启动 痤疮发病机理示意图 疤痕形成色素沉着 外源性脂质 遗传因素 雄性激素 必须物质缺乏 某些药物及外源性化学物质 痤疮的治疗原则 确定皮损类型及严重程度以制定治疗方案治疗目的是减少皮损发生 阻止遗留疤痕 要达到治疗的最佳效果则必须持续和延长治疗时间告之自然过程 轻者4 5年 重者可12年或终身过度清洗不必要 用手洗比用毛巾洗更好避免过度挤压及剥皮 减少面部按摩 痤疮的发病机制及相应治疗 毛囊皮脂腺导管角化过度 外用维甲酸 口服异维A酸使之角化正常痤疮丙酸杆菌及继发感染 外用 内服抗生素 过氧化苯甲酰 异维A酸 间接 蓝光毛囊破裂异物炎症反应 糖皮质激素皮损内或口服 非甾体抗炎药 阻止嗜中性粒细胞趋化的抗生素 异维A酸红光 光动力疗法皮脂分泌亢进 异维A酸 激素疗法 光动力激光可针对多个环节 尤红斑及囊肿 次粉刺 皮脂溢治疗应尽可能多地覆盖以上因素 维A酸的生物学效应 诱导凋亡 血管生成 真皮基质的合成 皮质类固醇的拮抗作用 抗皮脂溢出及间接抗菌 只有异维A具显著作用 抗炎及免疫学作用 形态发生 调节细胞增殖和分化 使毛囊角化正常化 对黑素的作用 肿瘤预防和治疗作用 生物学的多样性 JAAD1998 39 2 s2 7 KligmanAr7 抗角化作用 维A酸的临床治疗范围 治疗的多样性 痤疮 光老化 鱼鳞病等遗传性皮肤病 增生性瘢痕 酒渣鼻 慢性角化性皮肤病 粘膜的角化性疾病 抗肿瘤 毛发生长 干眼病 病毒的感染 萎缩纹 脱色素作用 创伤愈合 痤疮分级方法 1级 轻度 2级 中度 3级 重度 4级 严重度 仅有粉刺 除粉刺外还有炎性皮疹 除有粉刺 炎性皮疹外还有数目少小结节或囊肿 除有粉刺 炎性皮疹外 结节 囊肿较多或有瘢痕趋向者 强调皮损的性质 参考皮损的数量 痤疮治疗选择原则 四环素类或大环酯类小剂量维持 异维A持续或间歇 外用维A酸制剂治疗痤疮 常用有阿达帕林 达芙文 0 05 0 1 维A酸乳膏 他扎罗汀凝胶和乳膏 对各期皮损均有效 长期用可减少复发治疗反应为适应期 2周左右 可有发红及脱屑 粉刺排出期 3 6周 可有新发丘疹和脓疱 维持疗效期 8周后 皮损数目减少减少刺激可从弱到强或间歇用药或短暂接触 逐渐适应 避开敏感区 鼻 口 眼周 保湿润肤及防晒也重要记住每晚皮肤干燥后使用 外用1月很少见效 其疗效1月10 而8月则达80 改善 能耐受则最好全面部外用 痤疮瘢痕的形成原因 痤疮丙酸杆菌感染 LeydenJ 2001 毛囊皮脂腺 皮脂过度分泌 皮脂聚集毛囊扩大角化物聚集 瘢痕形成色素沉着 炎性皮损 1 2 炎症反应 毛囊上皮细胞过度角化出口变窄 4 3 结节 微粉刺 脓疱 丘疹 囊肿 毛囊周围强烈炎症反应 未及时治疗或挤压 组织破坏及结缔组织修复 痤疮的系统治疗药物 维甲酸类 抗生素 激素类 异维A酸 异维A临床应用中的问题 1 2 3 4 5 维甲酸疗法的地位问题 维甲酸的正确使用问题 维甲酸疗法的安全性问题 痤疮的复发及预防问题 维甲酸的联合应用问题 异维A治疗痤疮的地位 1 2 3 4 维甲酸类药物中只有异维A具有显著抗痤疮及皮脂溢出作用 异维A是唯一能长期缓解 甚至 治愈 痤疮的药物 异维A可作用痤疮所有致病环节 异维A小剂量较长期治疗效果好 耐受性好 安全 异维A酸在痤疮治疗中的应用 选择的治疗方案是副作用最少的 针对痤疮发病的多个环节进行治疗 有高效性 尽可能考虑患者的依从性 联合治疗抗生素激光 口服药qd Bid 异维A酸 小剂量异维A酸10 30mg 日 口服异维A酸治疗痤疮的现状 2000 2009 1982 异维A酸就开始被用于治疗痤疮 在全世界有11 2百万克异维A酸被使用 异维A酸是作用于所有痤疮病理生理环节的唯一药物 对于中重度痤疮有显著疗效 AcneGuideline2005Update November2005 Vol 95 No 11SAMJAustralasianJournalpfDermatology2010 口服异维A酸治疗痤疮的机制 降低皮脂腺分泌率 可达 减少皮脂腺最有效的药物 减少皮脂腺细胞数目 减少皮脂腺体积 Dermatology1998 196 141 142 90 口服异维A酸治疗痤疮的机制 增强毛囊皮脂腺导管细胞的有丝分裂活性 提高毛囊漏斗部角质形成细胞的转化率 调节KC的终端分化阶段 Dermatology1998 196 141 142 口服异维A酸治疗痤疮的机制 显著减少皮脂溢出 减少毛囊皮脂腺导管的阻塞 保持通畅 改变导管中微环境 抑制P acne 比口服和局部外用抗生素的抑制作用还强 Dermatology1998 196 142 口服异维A酸治疗痤疮的机制 抗炎 Dermatology1998 196 142 临床应用中的问题 1 2 3 4 5 维甲酸疗法的地位问题 维甲酸的正确使用问题 维甲酸疗法的安全性问题 痤疮的复发及预防问题 维甲酸的联合应用问题 口服异维A酸适应症 EurJDermatol2004 14 392AcneGuideline2005Update November2005 Vol 95 No 11SAMJ 890Guidelinesofcareforacnevulgarismanagement JAmAcadDermatol2007 56 656 联合治疗特殊类型痤疮 如爆发性痤疮 反向性痤疮 早期治疗可改善美观 恢复自信 减少心理障碍发生 国外对发表的文献 资料进行分析研究 73 0 20 40 60 80 100 Isotretinoin 避孕药 只有Isotretinoin治疗能减少痤疮的复发 既往Isotretinoin仅用于重症患者 现在也逐渐应用于中度痤疮 在欧洲Isotretinoin的处方在增加 而美满霉素的处方在减少 长期使用Isotretinoin没有发现累计性的副作用 临床疗效 结论 JEurAcadDermatolVenereol1998Sep 11Suppl1 S13 9 discussionS28 9 四环素 前瞻性 开放性研究分组剂量疗程 月 总有效 复发 12 20岁0 3 0 4mg kg d694 85 221 35岁0 3 0 4mg kg d692 67 4 临床应用治疗痤疮的评价 1 Amichiaetal Low doseofisotretinoininthetreatmentofacnevulgaris JAmAcadDerm2006 54 4 644 646 入选 638例男性和女性中度痤疮患者剂量 均用剂量20mg d结论 小剂量异维A酸20mg d 6个月疗程治疗中度痤疮是有效的 严重副作用发生率低 且有效控制复发率 组别疗程 周 治愈率 有效率 泰尔丝组1287 596 9 N 32 四环素组 N 36 1227 838 9 黄跃深等 口服异维A酸治疗中重度痤疮临床观察 临床皮肤科杂志 2006 35 7 473 临床应用治疗痤疮的评价 2 方法 泰尔丝第1个月20mg bid 第2 3个月 10mg tid 共治疗12周 组别疗程 周 治愈率 显效 有效 无效 P值 泰尔丝组658 1844 8200 N 60 维胺酯组 N 62 622 4160 3412 075 17 临床应用治疗痤疮的评价 3 异维A酸治疗中度寻常痤疮临床疗效观察 临床皮肤科杂志 2005 34 10 700 701 0 0001 方法 泰尔丝20mg bid 共治疗6周 维胺酯50mg bid 治疗6周 方法 1743例 采用不同异维A酸剂量治疗 随访时间超过6年分成四组 极低剂量 0 25mg kg d 低剂量 0 26 0 5mg kg d 中等剂量 0 51 0 75mg kg d 高剂量 0 76 1 0mg kg d 临床应用治疗痤疮的评价 4 AustralasianJournalofDermatology2010 不同剂量异维A酸治疗的有效性 AustralasianJournalofDermatology2010 口服异维A酸的治疗剂量 疗程 临床发现高剂量1mg kg d达最佳效果 但副作用不耐受 低剂量0 5mg kg d较长期治疗同样达到良好疗效 但耐受性好 故推荐剂量为每日20 40mg英国医师Harms1989年提出累积剂量至少达120mg kg则可减少减轻复发 超过150mg kg不会有更好的疗效 故根据每日剂量的多少 疗程一般在6月左右应告诉病人 疗效显著要在1月后 最初1月内因粉刺排出时刺激可有 加重 现象 若服用异维A8周无效则需改用抗雄激素疗法对异维A治疗抵抗的皮损是闭合性粉刺及微囊肿性痤疮 可能需果酸或激光联合治疗 异维A酸小剂量与大剂量疗法比较 研究目的 观察小剂量异维A酸治疗痤疮的有效性和耐受性 并与大剂量疗法进行对比入选 共64名病例 46名中度痤疮 18名重度痤疮 分为二组 随访7年方法 n1 0 15 0 4mg kg 每天1 2粒 n2 0 5 1 0mg kg 每天3 6粒 观察 瘢痕改善率 耐受性 不良反应 Low doseschemaofisotretinoininacnevulgaris INT J CLIN Pharmacol 每天1 2粒 达到120mg kg累计剂量显著减少瘢痕形成 小剂量 足疗程异维A酸显著减少瘢痕 Low doseschemaofisotretinoininacnevulgaris INT J CLIN Pharmacol Amichiaetal JAAD2006 54 4 644 646 小剂量足疗程异维A酸有效预防复发 痤疮复发率 痤疮复发率 n 638例随访期4年 3 9 5 9 每天2粒 6个月异维A酸疗法有效治疗中度痤疮 降低复发率 异维A酸 20mg 日 治疗6个月 治疗中度痤疮复发率的研究 小剂量 足疗程更贴近国内临床应用 小剂量 足疗程异维A酸显著减少瘢痕小剂量 足疗程异维A酸有效预防复发小剂量 足疗程异维A酸疗法临床安全性高 临床应用中的问题 1 2 3 4 5 维甲酸疗法的地位问题 维甲酸的正确使用问题 维甲酸疗法的安全性问题 痤疮的复发及预防问题 维甲酸的联合应用问题 口服异维A酸药代动力学 生物利用度 蛋白结合率 肝肠循环 排泄 半衰期 血浓度高峰 25 2 4h 双峰 100 10 20h 尿 胆汁中结合形式排出 代谢迅速 无组织蓄积 服药前1个月 停药后3个月 致畸 最严重的不良反应 女性患者必须采取有效的避孕措施 服药期间 异维A酸治疗痤疮的安全性 1 国外报道停药10天异维A酸浓度回复生理水平 维甲酸类药物避孕时间比较 维甲酸类中口服异维A酸避孕时间最短 病人依从性更高 国外专著有标1个月 异维A治疗痤疮的安全性 2 血脂升高 主要发生于有高脂血症家族史及肥胖者 小剂量疗法很少发生骨骼毒性 比阿维A少见 建议儿童及长期服用的青少年者每半年至1年做一次腰部及长骨X线检查 注意骨痛 骨肥大 骨骺闭锁 肌腱钙化及骨质疏松肝毒性 很少见 尤其初2个月 有乙肝病者慎用 或使用期间监测 禁忌 异维A酸安全性 3 四环素类 维生素A 大剂量水杨酸或吲哚美辛 增加假性脑瘤的风险 维生素A过多综合症 增加异维A中毒的风险 小剂量疗法不良反应更少临床安全性和依从性更高 Low doseschemaofisotretinoininacnevulgaris INT J CLIN Pharmacol 异维A酸治疗痤疮皮肤粘膜副作用 4 异维A酸有效性与安全性的平衡 AustralasianJournalofDermatology2010 每天2粒异维A酸治疗中重度痤疮有效率高 局部不良反应发生率更低 1743例 采用不同异维A酸剂量治疗 随访时间超过6年极小剂量 0 25mg kg d 每天1粒小剂量 0 26 0 5mg kg d 每天2粒中等剂量 0 51 0 75mg kg d 每天3粒大剂量 0 76 1 0mg kg d 每天4粒以上 不同剂量异维A酸治疗的副反应发生率 AustralasianJournalofDermatology2010 异维A酸治疗痤疮安全性总结 全身性重要副作用 致畸 血脂升高 骨骼毒性及肝毒性 生育期妇女应注意避孕及停药后避孕3月 其他副作用少见且轻 呈剂量依赖性 停药后或减药后可恢复 且很少会干扰患者的治疗1皮肤黏膜副作用 主要表现为唇炎 口角炎 皮肤干燥在剂量大时明显 注意告之病人加强润唇润肤 不戴隐形眼镜 防晒异维A酸可刺激肉芽组织增生作用 故治疗期间及停药6月内不行创伤性治疗 以防不规则疤痕增生 如手术 脱毛 剥脱性激光等 1 AustralasianJournalofDermatology2010 临床应用中的问题 1 2 3 4 5 维甲酸疗法的地位问题 维甲酸的正确使用问题 维甲酸疗法的安全性问题 痤疮的复发及预防问题 维甲酸的联合应用问题 异维A酸治疗效差及复发问题 治疗效差 应注意内分泌异常 如多囊卵巢综合症 青春期前发病者 25岁后发病者 罕见的严重痤疮类型及伴有金葡菌感染或带菌者对策 治疗基础疾病 坚持足疗程或多个疗程 疗程结束后再间歇治疗 每四周用药1周 剂量0 5mg kg d 连用6月 联合其他药物或物理疗法治疗其他