卡培他滨消化道肿瘤用药策略

卡培他滨在消化道肿瘤中的应用 内容提要 卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌 卡培他滨 作用机制 卡培他滨在体外相对无细胞毒性 在体内在酶的作用下转化为5 氟尿嘧啶 5 FU 发挥作用 卡培他滨 肠道 卡培他滨 CE 5 DFCR CyD 5 DFUR 肝脏 5 DFCR 5 DFUR CyD 胸腺磷酸化酶 TP 5 FU 肿瘤组织 5 DFCR 5 脱氧 5 氟胞苷5 DFUR 5 脱氧 5 氟脲苷CyD 胞苷脱氨酶CE 羧酸酯酶 胃肠道粘膜和骨髓的5 FU浓度低肿瘤细胞内浓度高 三级酶反应 提高肿瘤细胞中浓度靶向性释放5 FU高效低毒 TP酶在正常及肿瘤组织内活性分布 KobachJSetal InvestNewDrugs1989 7 13 25 艾滨生物等效性试验 艾滨生物等效性试验 研究方法 艾滨 片 生物等效性 艾滨 与希罗达 的AUC0 AUC0 t和Cmax在给药顺序 制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨 与希罗达 之间无统计学差异 内容提要 卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌 卡培他滨用于治疗胃癌 CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案 CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5 FU的结果 可切除的胃癌 II IIIa或IIIb分期 先前未接受过放化疗1035例接受D2根治术 CAPEOX卡培他滨 1000mg m2bid d1 15q3w奥沙利铂 130mg m2d1q3w8周期 术后观察 CLASSIC研究 随机化 主要终点 3年DFS次要终点 OS及安全性 研究设计 主要终点 3年DFS次要终点 OS及安全性 Bang etal Lancet2012 研究共入组1035例病人 是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究 CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS 观察组 n 515 60 DFS CAPEOX n 520 74 HR 0 56 0 44 0 72 p 0 0001 3年DFS Time months ITT人群 观察组 n 515 78 3年OS BangYJ etcLancet 2012Jan28 379 9813 315 21 OS 采用CAPEOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44 分类 亚组 风险比 95 置信区间 1 0 6 0 4 0 2 n 预期风险比 所有 所有 II期 疾病分期 IIIA期 IIIB期 65 65 年龄 岁 1 035 515 377 145 766 269 0 58 0 55 0 57 0 57 0 62 0 48 Bang etal Lancet2012 CAPEOX使不同分期 淋巴结转移和不同年龄患者一致获益 淋巴结转移 N0N1N2 CLASSIC研究 中国人群的疗效更优 中国人群的3年复发风险下降60 Bang etal Lancet2012 3年无疾病生存率 中国亚组结果显示CAPEOX辅助化疗将3年DFS从59 提高到81 CapeOx方案 O130mg M2 D22 治疗间歇期 第一周期 第二周期 days 卡培他滨 1000mg m2bid d1 15q3w奥沙利铂 130mg m2d1q3w8周期 D15 X1000mg m2 X1000mg m2 D36 持续8个周期 卡培他滨用于治疗胃癌 CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案 CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5 FU的结果 ML17032奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位 随机分组 FP5 FU顺铂800mg m280mg m2i v d1 5q3wi v d1q3w n 156 n 160 主要研究目的 XP方案的无进展生存期 PFS 不劣于FP方案 KPS 70 18 75岁晚期胃癌 XP卡培他滨顺铂1000mg m2bid80mg m2p o d1 14q3wi v d1q3w 晚期胃癌一线治疗 期临床研究 AnnalsofOncology2009 20666 673 XP方案疗效非劣于FP方案 ML17032研究显示 含卡培他滨方案PFS OS非劣于含5 FU方案 且可显著改善RR PP人群 AnnalsofOncology2009 20666 673 ORR 46 ORR 32 P 0 02 客观缓解率 两方案3 4级不良反应发生率相当耐受性良好 AnnalsofOncology2009 20666 673 REAL 2奠定EOX为三药联合的优选方案 随机分组 E表阿霉素C顺铂X卡培他滨 E表阿霉素O奥沙利铂X卡培他滨 E表阿霉素C顺铂F氟尿嘧啶 E表阿霉素O奥沙利铂F氟尿嘧啶 PS 0 218 83岁晚期胃癌或胃食管结合部癌 主要研究目的 总生存期 晚期胃癌一线治疗 期临床试验 n 263 n 250 n 244 n 245 NEnglJMed2008 358 36 46 EOX组的总生存显著高于其他组 REAL 2研究结果显示 EOX总生存期最长 为11 2个月 因而NCCN ESMO将ECF及其改良方案 ECX EOX EOF 作为一类推荐 ITT人群 NEnglJMed2008 358 36 46 卡培他滨为基础的联合方案耐受性良好 P 0 05 P 0 01 NEnglJMed2008 358 36 46 卡培他滨是目前被证实优效于5 FU的氟尿嘧啶药物 OkinesAF etal AnnOncol 2009 接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者 OS优于接受5 FU为基础化疗方案者 总体死亡风险下降13 各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5 FU为基础的方案均具有生存优势 一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析 卡培他滨可替换静脉输注5FU 除非明确标示外 结论 卡培他滨辅助化疗是胃癌治疗新标准卡培他滨可代替5 FU卡培他滨治疗更安全艾滨 与希罗达具有生物等效性 内容提要 卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌 卡培他滨 5 Fu是晚期肠癌联合化疗的基础 CAPEOX FOLFOX 靶向药物卡培他滨 5 Fu Lv 靶向药物FOLFIRI 靶向药物FOLFOXIRI 初始为两组开放性研究 n 1000 贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后 试验方案被修订为2x2安慰剂对照设计 n 1400 招募患者2003年6月 2004年5月 招募患者2004年2月 2005年2月 CassidyJ ClarkeS D az RubioE etal RandomizedPhase StudyofCapecitabinePlusOxaliplatinComparedWithFluorouracil FolinicAcidPlusOxaliplatinAsFirst LineTherapyforMetastaticColorectalCancer J JournalofClinicalOncology 2008 12 26 2006 12 治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点 PFS次要研究终点 OS ORR NO16966研究 CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗疗效确切 不良反应更少 NO16966研究 CAPEOX方案总体疗效与FOLFOX相当 不良反应更少 CassidyJ ClarkeS D az RubioE etal RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil folinicacidplusoxaliplatinasfirst linetherapyformetastaticcolorectalcancer JClinOncol 2008 26 12 2006 2012 CassidyJ ClarkeS D az RubioE etal XELOXvsFOLFOX 4asfirst linetherapyformetastaticcolorectalcancer NO16966updatedresult BritishJournalofCancer 2011 105 58 64 HR 0 95 CAPEOX方案3 4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5 FU LV ML16987研究 CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗生活质量更好 ML16987研究是一项 期 前瞻性 随机 多中心 开放标签试验研究 纳入306名晚期结直肠癌患者 随机分成CAPEOX组和FOLFOX组CAPEOX组在第1 3 6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1 4 8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周 CAPEOX8周期 FOLFOX12周期 或直至疾病进展 Conroyetal Quality of lifefindingsfromarandomisedphase IIIstudyofXELOXvsFOLFOX 6inmetastaticcolorectalcancer BritishJournalofCancer 2010 102 59 67 p 0 001 P 0 009 化疗方便性 P 0 003 化疗满意度 ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem FACIT CCSQ 不可手术晚期 转移性肠癌的治疗目标 治疗模式的选择 化疗方案的选择 生存时间与生活质量的双重获益 什么样的治疗模式能让不可切除mCRC患者更长生存获益 LiYH LuoHY WangFH etal Phase studyofcapecitabineplusoxaliplatin XELOX asfirst linetreatmentandfollowedbymaintenanceofcapecitabineinpatientswithmetastaticcolorectalcancer J JournalofCancerResearchandClinicalOncology 2010 4 136 503 10 主要终点 PFS DDC次要终点 RR OS 耐受性 国内同类研究证实CAPEOX续贯卡培他滨患者更多生存获益 CAPEOX序贯卡培他滨单药治疗 患者持续获益且生活质量不受影响 XeQuali研究 经CAPEOX方案治疗获SD及以上疗效的晚期结直肠癌患者 序贯卡培他滨单药治疗 患者PFS和OS进一步延长 且生活质量不受治疗时间延长而降低 WaddellT GollinsS SoeW etal Phase studyofshort coursecapecitabineplusoxaliplatin XELOX followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer XelQualistudy CancerChemotherapyandPharmacology 2010 5 67 1111 7 卡培他滨 晚期肠癌一线首选药物之一 实现患者生存时间与生活质量的双重获益 治疗模式 化疗方案 CAPEOX 卡培他滨 CAPEOX方案PFS OS与FOLFOX相当 卡培他滨单药PFS OS与5 FU LV相当 CAPEOX的血液毒性 神经毒性反应明显低于FOLFOX CAPEOX方案患者生活质量优于FOLFOX 卡培他滨单药维持治疗阶段患者生活质量不受影响并且延长病人OS 卡培他滨单药不良反应显著低于5