天普洛安ICU临床应用科室会议

天普洛安临床应用学术推介 国家重点高新技术企业首批通过国家GMP认证广东省蛋白质药物工程中心世界最主要尿蛋白质生物制药企业 广东天普生化医药股份有限公司 天普洛安 成分名 尿胰蛋白酶抑制剂 urinarytrypsininhibitor 商品名 天普洛安通用名 乌司他丁英文名 Ulinastatin Bikunin Urinastatin Miraclid 缩写 UTI规格 2 5万U 瓶 5万U 瓶 10万U 瓶制剂 冻干粉针保存 室温下保存三年 1909年Beuer和Reich首先报道人体尿液中存在胰蛋白酶抑制剂 随后发现当人体受到感染 休克 手术等刺激时 尿液中乌司他丁的浓度升高 随着机体的恢复 尿液中乌司他丁的浓度又恢复正常 提示 乌司他丁是内源性炎症敏感标志物 1985年首先在日本上市 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药并出口 1999年8月首先在国内推出乌司他丁制剂 天普洛安 填补了国内空白 研发背景 乌司他丁的分子结构特点 Kunitz型结构域硫酸软骨素糖链 乌司他丁分子结构示意图 乌司他丁的人体来源与存在形式 乌司他丁在血液中的前体是间 胰蛋白酶抑制剂 ITI 乌司他丁前体高浓度存在于血液中 浓度为0 15 0 5mg ml血浆 该前体对很多蛋白酶敏感 如被激活的嗜中性粒细胞释放的弹性蛋白酶和组织蛋白酶G 在出现炎症反应等疾病状态时 嗜中性粒细胞蛋白酶水解ITI释放乌司他丁 乌司他丁被释放出来后 很快经过肾脏排出体外 MizushimaS NiiA KatoK UemuraA 1998 BiolPharmBull 21 167 9 Jessen T E Odum L Johnsen A H 1994 BiolChemHoppeSeyler 375 521 526 Mizon C Balduyck M Albani D Michalski C Burnouf T andMizon J 1996 J Immunol Methods190 61 70 Pratt C W Swaim M W Pizzo S V 1989 J Leukoc Biol 45 1 9 基础知识 在病理条件下 乌司他丁由中性粒细胞释放的弹性蛋白酶水解ITI生成 调节并局限炎症反应 帮助炎症组织修复 在机体受到严重打击的情况下 机体炎症失去控制 愈演愈烈 最终发展成为全身性炎症反应综合征SIRS 此时血浆中乌司他丁的储备被大量消耗 在机体受到严重打击时 适量回补乌司他丁 有助于维持机体内环境的平衡 减轻炎症反应的爆发 保护器官组织 乌司他丁在炎症反应中的生理意义 炎症等疾病状态 血液 血管内皮细胞 血管内皮细胞 组织 水解酶 1 2 3 正常 炎症反应 炎症过度 抑炎 平衡 乌司他丁前体 ITI 间 胰蛋白酶抑制剂 乌司他丁 UTI 药理作用 抑制多种蛋白 糖 脂类水解酶抑制炎症介质的过度释放改善微循环 改善组织灌注 基础知识 广谱性乌司他丁能够抑制胰蛋白酶 糜蛋白酶 透明质酸酶 弹性蛋白酶和纤溶酶等酶活性 乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点 乌司他丁能通过多种方式来抑制酶的活性 高效性低分子量的乌司他丁仍具有类似乌司他丁的酶抑制效果 天普洛安药理作用 1 抑制多种水解酶活性 在体外实验中 研究者发现 乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用 从而获得了乌司他丁稳定溶酶体膜活性的直接证据 在乌司他丁作用于嗜中性粒细胞的实验研究中发现 乌司他丁能减少粒细胞内弹性蛋白酶的活力 并减少弹性蛋白酶的分泌 对粒细胞膜也有稳定作用 Oda T Miyawaki T Sameshima T Miyao J 1984 Masui 33 137 142 Nakakuki M Yamasaki F Shinkawa T Kudo M Watanabe M Mizota M 1996 Can J Physiol Pharmacol 74 104 111 IshigamiM EguchiM YabukiS 1991 Nephron 58 300 305 UmekiS TsukiyamaK OkimotoN SoejimaR 1989 AmJMedSci 298 221 226 Nakatani K Takeshita S Tsujimoto H Kawamura Y Sekine I 2001 J Leukoc Biol 69 241 247 稳定溶酶体膜 稳定白细胞膜 天普洛安 药理作用 2 稳定膜结构 抑制炎症介质的过度释放 天普洛安 药理作用 3 改善微循环 改善组织灌注 抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生 抑制血栓素 血管内皮素的升高 维持内源性血管活性物质的动态平衡 减少炎性因子 氧自由基等对内皮细胞的损伤 减轻再灌注损伤 应用药理 日 1986 31 3 663 675中华麻醉学杂志 2004 24 4 301 302 天普洛安 抑制多种蛋白 糖 脂类水解酶抑制炎症介质的过度释放改善微循环 改善组织灌注 MODS SIRS 急性循环障碍 严重感染 急性肺损伤 严重创伤 大型手术 急性胰腺炎 严重烧伤 乌司他丁的安全性 无免疫原性无明显副作用 乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告 8 710例病例中 有74例 0 8 发生副作用 这些副作用可能与乌司他丁的使用有关 但不能确定 配伍禁忌少经过60 10小时加热灭活病毒处理人体耐受性试验证实单次给药120万U d及多次给药90万U d为安全剂量 乌司他丁的药代动力学 1 半衰期40分钟30万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解 3分钟内静脉推注 180分钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降 消失半衰期约为40分钟 2 主要通过肾脏代谢给药后在肾与肝迅速积累 5分钟达到峰值 分别为给药剂量的25 和14 以后迅速下降 给药1小时后 仅剩1 7 消化器官 胃 小肠 结肠 胰 胆囊 给药15分钟 1小时达到高峰 给药2小时在肠胃的分布约为给药剂量的12 药物主要通过肾脏排出 给药后12小时 通过尿和粪便排泄分别为73 和2 3 72小时达到83 和4 1 在30分钟时 尿中主要以原形排泄 4小时时尿中几乎全部为降解产物 3 不与血浆蛋白结合 天普洛安 乌司他丁 对遭受炎症打击的机体能够提供保护的证据是什么 假如机体没有乌司他丁会是怎样的 这是一项用乌司他丁天然缺失 与正常表达两种基因型小鼠所进行的对比性研究 分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射内毒素以诱导全身炎症反应 然后对比这两种动物血液学和组织学的变化 KEN ICHIROINOUE etal ProtectiveRoleofUrinaryTrypsinInhibitorinAcuteLungInjuryInducedbyLipopolysaccharide ExpBiolMed230 281 287 2005Ken IchiroInoue etal UrinaryTrypsinInhibitorProtectsagainstSystemicInflammationInducedbyLipopolysaccharide MolPharmacol67 673 680 2005 机体内缺失乌司他丁会 基础知识 血液学数据显示 与正常基因型的动物相比 乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短 纤维蛋白原明显升高 白细胞明显降低 P0 05versusvehicle treatedmice P0 01versusvehicle treatedmice P0 05versusLPS treatedWTmice P0 01versusLPS treatedWTmice UTI缺陷鼠 注射内毒素 UTI缺陷鼠 注射缓冲液 自然野生鼠 注射缓冲液 自然野生鼠 注射内毒素 基础知识 肺 肾 肝 P 0 05versusvehicle treatedmice P 0 01versusvehicle treatedmice P 0 05versusLPS treatedWTmice P 0 01versusLPS treatedWTmice 野生野生 SIRS缺陷缺陷 SIRS 在乌司他丁缺陷动物 大量白细胞聚集在各器官 野生野生 SIRS缺陷缺陷 SIRS 野生野生 SIRS缺陷缺陷 SIRS 基础知识 与正常动物相比 先天缺陷乌司他丁的机体在遭受致炎因素攻击时会出现包括肺脏在内的全身更严重的器官损害因此 乌司他丁可以保护机体免受炎性损害 结论 基础知识 UTI在危重症中的应用 休克 失血性 中毒性 感染性 严重创伤 多发伤 脑外伤 脑部手术肺损伤 包括ARDS SARS 脓毒症 败血症中毒 有机磷 毒鼠强 H2S中毒 三光气 蛇毒 急性动脉栓塞大中型手术后高危病人体外循环急性重症胰腺炎烧伤 ICU 天普洛安 临床应用简介 ICU 乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价 中华急诊医学杂志 2003 12 9 628 629UTI在急性呼吸窘迫综合症 ARDS 模型中的肺保护作用EffectofUlinastatin ahumanurinarytrypsininhibitor ontheoleicacid inducedacutelunginjuryinratsviatheinhibitionofactivatedLeukocytes Int J CareInjured 2005 36 乌司他丁 1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 中华医学杂志 2007 87 7 ICU 乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价 浙江大学医学院附属第二医院 对象 63例收治的MODS患者 随机分为乌司他丁治疗组 n 30 和对照组 n 33 方法 采用组间对照方法 对照组治疗原则 原发病治疗基础上给予各器官支持和对症治疗 治疗组在上述治疗基础上加用天普洛安 中华急诊医学杂志 2003 12 9 628 629 ICU 天普洛安 可以抑制促炎细胞因子水平的升高 治疗组和对照组治疗后血液中TNF IL 1 IL 6参数变化 x s 注 表与对照组相比 P 0 05 P 0 01 乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价 中华急诊医学杂志 2003 12 9 628 629 ICU 天普洛安 治疗可以降低病死率 缩短住院时间 两组成活率与病死率比较治疗组30例 成活21例 成活率70 0 对照组33例 成活20例 成活率为60 6 两组患者住ICU时间比较住ICU时间 治疗组为12 04 3 47d对照组为19 83 3 36d两组比较差异非常显著 P 0 01 乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价 中华急诊医学杂志 2003 12 9 628 629 ICU UTI在急性呼吸窘迫综合症 ARDS 模型中的肺保护作用 日本Oita大学麻醉科研究人员采用向大鼠静脉注射油酸的方法制作ARDS模型 在此基础上对照研究了乌司他丁对急性肺损伤的保护作用 Injury 2005 36 387 394 KojiItoetal ICU 肺部中性粒细胞计数中性粒细胞数量Sham 假手术对照组 0 25 0 16OA 油酸致ARDS组 1 47 0 29 OA UTI 乌司他丁组 0 83 0 19yDataareexpressedasmeanS D Thenumberofneutrophilsperfieldwascountedinlungsamplesobtained4hafterOAadministration P 0 01vs sham yP 0 05vs OA 乌司他丁能够明显减少肺组织中的白细胞浸润 中性粒细胞的激活 积聚浸润和释放炎性介质是急性肺损伤的重要原因之一 ICU 油酸注射后4小时各组大鼠肺组织的病理学改变 a 假手术组 b 油酸 生理盐水组 c 油酸 乌司他丁组 假手术组肺组织未见明显病理改变油酸 生理盐水组肺组织中可见明显的间质水肿和中性粒细胞浸润应用乌司他丁则可明显减轻油酸所诱导的肺组织病理学改变 ICU 乌司他丁可以通过抑制白细胞浸润 有效保护肺功能 减轻油酸诱导的急性肺损伤 结论 EffectofUlinastatin ahumanurinarytrypsininhibitor ontheoleicacid inducedacutelunginjuryinratsviatheinhibitionofactivatedLeukocytes Int J CareInjured 2005 36 387 394 ICU 乌司他丁 1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 对象与方法 多中心 21家三甲医院 前瞻 随机 对照研究 第一阶段 91例 对照组47例 治疗组44例 治疗方案 常规治疗基础上 天普洛安10万U tid 1胸腺肽1 6mg d 连续7天 第二阶段 342例 对照组167例 治疗组175例 治疗方案 常规治疗基础上 天普洛安20万U tid 1胸腺肽3 2mg d 连续7天 林洪远等 中华医学杂志 2007 87 7 451 457 脓毒症免疫调理治疗临床协作组 北京市科技计划重大项目 京科技发 2002 641号 ICU 乌司他丁 1胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志 2007 87 7 451 457 多中心 21家三甲医院 前瞻 随机 对照研究 ICU 本研究治疗方案能够明显改善严重脓毒症患者28天和90天预后 具有积极推广价值 治疗的有效性具有剂量依赖性 最佳剂量有待进一步探讨 结论 乌司他丁