培美曲塞相关背景知识介绍

培美曲塞相关背景知识介绍 市场部赵冬2011年8月 目录 非小细胞肺癌介绍常用肿瘤药物及对比 恐龙灭绝的真正原因 PM2 5 1 PM2 5是指大气中直径小于或等于2 5微米的颗粒物 也称为可入肺颗粒物 2 它的直径还不到人的头发丝粗细的1 20 3 虽然PM2 5只是地球大气成分中含量很少的组分 但它对空气质量和能见度等有重要影响 4 富含大量的有毒 有害物质且在大气中的停留时间长 输送距离远 因而对人体健康和大气环境质量的影响更大 5 世界卫生组织 WHO 认为 PM2 5小于10是安全值 而中国的这些地区全部高于50接近80 比撒哈拉沙漠还要高很多 6 美国驻华使馆发布的北京PM2 5监测数据再次爆表 超过了最高污染指数500 此时的PM2 5浓度522 也因为 超出了该污染物的值域 中新社北京12月5日电 7 大雾预警升级为黄色 雾霾笼罩呼吸病患者增多 2011年12月06日00 44来源 中国新闻网 中国各种肿瘤死亡率 2009年数据 肺癌发病率 概况 全世界每年大约有120万新发的肺癌病例75 80 系非小细胞肺癌 NSCLC NSCLC病人确诊时大约70 80 已属晚期手术 放疗 化疗仍是三大支柱治疗手段 化疗是肺癌治疗不可缺少和替代的重要内科手段 多数NSCLC诊断时已呈晚期病变 WHO将肺癌的组织学表现分为五类 1 鳞状细胞癌 squamouscellcarcinoma 简称鳞癌 多见于中央型肺癌 占30 35 2 腺癌 adenocarcinoma 包括腺泡状腺癌 乳头状腺癌和细支气管肺泡癌三个亚型 中央型和周围型均可发生 以后者多见 占35 40 3 大细胞癌 largecellcarcinoma 包括巨细胞癌和透明细胞癌两个亚型 占10 4 腺鳞癌 adenosquamouscellcarcinoma 为一种具有腺癌和鳞癌两种成份的癌 有增多的趋向 约占5 5 小细胞癌 smallcellcarcinoma 包括燕麦细胞癌 中间细胞癌和混合燕麦细胞癌三个亚型 此型肺癌的生物学特性明显不同于其他类型的肺癌 具有恶性程度高 极易发生转移的特点 约占10 6 其他类型 支气管腺癌 类癌 癌肉瘤 但均少见 肺癌的转移 1 脑转移约35 50 无原因的头疼 呕吐 视觉障碍以及性格 脾气改变可能为肺癌转移到脑部引起的颅内高压或脑神经受损所致 2 骨转移大约有50 肺癌病员最终会出现多个部位的骨转移 骨同位素扫描可发现病变骨骼 骨转移症状与肿瘤转移的部位 数量有关 3 肝转移约有28 33 的肺癌出现肝转移 最常见的症状为肝区疼痛 为持续性涨痛 同时可伴有食欲不振 消化不良等肝功能受损的表现 晚期非小细胞肺癌 NSCLC患者诊断时有50 已存在转移病变这部分患者常采用姑息性治疗延长生命消除或改善现有的症状对尚无症状的患者尽量延缓症状的出现选择副反应小的治疗方法达到上述目的 尽可能不影响患者的生活质量 晚期NSCLC内科治疗选择 非小细胞肺癌治疗 NSCLC 化疗的生存期 是否得到提高 NCCN 美国国立综合癌症网络 NationalComprehensiveCancerNetwork NCCN 美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织 其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平 造福肿瘤患者 领导4000多名科学家 支配每年47亿 2003年 至48 7亿美元 2005年数据 科研基金 每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南 得到了全球临床医师的认可和遵循 晚期非小细胞的一线治疗 2011NCCN 晚期非小细胞的维持治疗 2011NCCN 晚期非小细胞的二三线线治疗 2011NCCN 癌细胞的特点 1 高增殖 需要庞大的营养供给 失分化 无法完成自身功能 癌细胞的特点 2 浸润或侵袭其他组织 影响其他器官或组织功能 癌细胞的特点 3 肺癌 中央型 胰腺癌肝转移 苹果原CEO 乔布斯 肿瘤治疗评价指标的变迁 WHO实体瘤疗效评价标准完全缓解 completeresponse CR 部分缓解 partialresponse PR 稳定 stabledisease SD 进展 progressivedisease PD 特点是对肿瘤大小的测量采用双径乘积的治疗前后对比 且近期疗效均要维持4周以上患者临床受益 关注患者生存质量和生存期 总生存期 overallsurvival OS 治疗至死亡或末次随访的时间中位生存期 mediansurvivaltime MSD 表示有50 的个体生存可以超过这个时间 可以反映疾病的预后无进展生存期 progression freesurvival PFS 是指观察受试者进入试验到肿瘤发生恶化或死亡的时间长度 受试者只要 肿瘤恶化 或 死亡 二者其一先发生 则达到研究的终点 二 常用抗肿瘤药物介绍 药品市场概况常用抗肿瘤药物分类常用药品介绍及培美曲塞优势介绍 中国医药市场容量 抗肿瘤药物市场份额 2009年数据 2008年培美曲塞占整个抗肿瘤药物医院市场容量的1 17 排在抗肿瘤代谢药物的第三位 培美曲塞二钠市场份额 2008年数据 数据来源 南方医药经济研究所 培美曲塞二钠市场份额 2009年数据 常用肿瘤药分类 一 按照细胞增殖周期二 化学结构和来源三 作用机制 细胞增殖周期 生长比率 GF G0期 细胞分化 细胞周期 TIME M期 细胞分裂 G2期 DNA合成后期 S期 染色体复制 G1期 DNA合成前期 周期非特异性药物 cellcyclenon specificagents 烷化剂 氮芥 环磷酰胺 噻替哌抗癌抗生素 丝裂霉素 柔红霉素 博莱霉素 1 按细胞增殖周期 周期特异性药物 cellcyclespecificagents 作用于S期药物 羟基脲 阿糖胞苷 甲氨喋呤作用于M期的药物 长春碱 长春新碱作用于G2期和M期的药物 紫杉醇 2 根据化学结构和来源 烷化剂 氮芥类 亚硝脲类等抗代谢物 叶酸 培美曲塞 嘧啶 嘌呤类似物等抗生素 丝裂霉素 博来霉素等植物药 长春碱类 喜树碱类 紫杉醇类等激素 肾上腺皮质激素 雌激素等杂类 铂类配合物和酶等 干扰核酸生物合成 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 巯嘌呤等破坏DNA结构和功能 烷化剂 丝裂霉素 顺铂等嵌入DNA干扰转录RNA 放线菌素D和柔红霉素干扰蛋白质合成 长春碱类 三尖杉酯碱等影响激素平衡 肾上腺皮质激素及雄激素等 3 根据作用机制 一 常用药物明星之一 铂类化合物 破坏DNA结构和功能 1961年 密西根州立大学物理学家Rosenberg顺 二氯二氨合铂 1 和顺 四氯二氨合铂 2 1971年进入 期临床试验1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 1 Cisplatin 2 铂类抗肿瘤药物与DNA的反应 DNA分子中N原子有孤对电子 与金属铂离子的空穴轨道配位 形成稳定的络合物 形成链内或链间化合物 从而阻止DNA的复制 铂类药物作用机制 顺铂特点 优点 1 抗癌作用强 抗癌活性高 2 毒性谱与其他药物有所不同 因此易与其他抗癌药配伍 2 与其他抗癌药物少有交叉耐药性 有利于联合用药 3 有较广的抗癌谱缺点 1 有严重的毒副反应 肾毒性 胃肠道毒性 耳毒性及神经毒性 2 易产生耐药性 3 水溶性小 在体内不易代谢 4 须注射给药 3 Carboplatin全球 4 Oxaliplatin欧洲卡铂奥沙利铂 5 nedaplatin日本 6 Miboplatin日本奈达铂米铂 铂类新进展 应用代谢拮抗原理设计的 应用了电子等排原理 抗代谢物按作用原理分为叶酸拮抗物 培美曲塞 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 为细胞周期特异性药物 主要阻碍细胞DNA的合成 作用于S期 但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成 故对G1 G2期也有作用 二 常用抗肿瘤药物明星之二 抗代谢药物 吉西他滨 一 叶酸拮抗剂 1 氨基蝶呤的结构修饰部位 氨基蝶啶 Aminopterin 1953年首药甲氨蝶呤 Methotrexate 依达曲沙 Edatrexate 雷替曲沙 Raltitrexed 三甲曲沙 Trimetrexate 吡曲克辛 Piritrexim 叶酸拮抗剂 2 二 嘧啶类拮抗剂 1 5 氟尿嘧啶 5 Fluorouracil 1965年 阿糖胞苷 Cytarabine 1969年 卡莫氟 Camorfur 卡培他滨 Capecitabine 氟尿苷 Floxuridine 5 去氧氟尿苷 Doxifluridine 替加氟 Ftorafur 嘧啶类拮抗剂 2 DNA链终止剂二磷酸化产物 核苷酸还原酶抑制剂三磷酸化产物 DNA合成中抑制链延长 吉西他滨 通用名称 盐酸吉西他滨商品名称 健择英文名称 gemcitabine药理作用 是细胞周期特异性抗代谢类药物 主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞 即S期细胞 在一定条件下 可以阻止G1期向S期的进展 吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物 在酶的作用下转化成下列代谢物 吉西他滨一磷酸盐 dFdCMP 吉西他滨二磷酸盐 dFdCDP 和吉西他滨三磷酸盐 dFdCTP 其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物 新一代的抗代谢类肿瘤药物 是30多年来首次被美国FDA批准的治疗晚期胰腺癌的药物 还可用于非小细胞肺癌 膀胱癌和乳腺癌等 健择可以和多种抗癌药物联合 如顺铂 阿霉素 紫杉醇等毒副反应 骨髓抑制 吉西他滨 培美曲塞VS吉西他滨 培美曲塞VS吉西他滨 培美曲塞安全性更好 培美曲塞VS吉西他滨 培美曲塞整体人群疗效与吉西他滨相当培美曲塞非鳞癌亚组优于吉西他滨培美曲塞安全性优于吉西他滨 三 嘌呤拮抗剂 克拉屈滨 Cladribine 6 巯嘌呤 6 Mercaptopurine X H 6 硫鸟嘌呤 6 Thioguanine 51 氟达拉滨 Fludarabine 喷司他丁 Pentostatin 三 常用抗肿瘤药物明细 紫杉醇 源于天然产物的抗癌药 紫杉醇简介 紫杉醇 二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxusbrevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌 乳腺癌 非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物 作用机制篇 干扰微管蛋白解聚 促进微管形成并抑制微管解聚 导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝 使细胞停止于G2 M期 抑制细胞分裂和增殖 紫杉醇 Taxol 卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宫颈鳞癌头颈部鳞癌脑瘤等 紫杉醇是广谱抗肿瘤药物 药源问题 红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物 全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低树皮中Taxol含量 0 00001 0 069 3000棵树 10吨树皮 1kgTaxol 500病人 药源问题解决办法 一 人工栽培采用种子繁殖 扦插等无性繁殖方法快速 大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物 优点 生长周期缩短简便 直接 缺点 1 紫杉醇含量低生长缓慢2 提取工艺复杂 药源问题解决办法 二 化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10 DAB 和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10 DAT 缺点 合成过程相对复杂 11步化学转化和7步分离 缺点 1 合成过程烦琐复杂 几十步2 费用高 化学试剂昂贵3 总收率太低 2 优点 1 原料枝叶含量丰富 提取相对容易 充分利用再生资源2 产率高3 最具实用价值可以工业化生产4 获取紫杉醇构效关系信息 进行结构改造 药源问题解决办法 三 生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点 1 摆脱自然因素 可长期稳定生长2 适应市场 方便调节3 成分简单 有利于分离纯化4 成本低 生长周期短5 为半合成提供原料6 有望工业化生产 缺点 1 产量低 不稳定2 工业化放大研究 药效问题 紫杉醇水溶性很差0 77mM L使用增溶剂 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇存在问题稳定性和水溶性较差 7mm L 过敏反应产生沉淀 前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后 在发生次极代谢前 迅速转化为活性原药 药效问题解决办法 一 修饰紫杉醇开发水溶性前药 有价值的紫杉醇前药 小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸 戊二酸衍生物氨基酸衍生物N 甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇 PEG 衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸 聚天冬氨酸衍生物 脂质体药物包封于磷脂 胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体 药物通过共价键与脂质结合提高靶向性 增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性 生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗 白蛋白 球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合 7 succinylpaclitaxel HAS结合物 提高靶向性 水溶性聚合物 微囊 微球等 用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解 紫杉醇药物输送体系 药效问题解决办法 二 未来发展方向 药物安全性 生物相容性 耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发 常用抗癌药 紫杉醇英文名称 Paclitaxel产品别名 泰素 紫素 特素化学名称 5 20 环氧 1 2 4 7 10 13 六羟基紫杉烷 11 烯 9 酮 4 10 二乙酸酯 2 苯甲酸酯 13 2 R 3 S N 苯甲酰 3 苯基异丝氨酸酯 药理作用 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物