如何用好胰岛素太经典

1 如何用好胰岛素 内分泌科邢林山编著 2 常用英文代号1 OGTT 口服葡萄糖耐量试验DM 糖尿病GDM 妊娠糖尿病FPG 空腹血糖NGT 糖耐量正常GIGT 妊娠期糖耐量受损IGR 葡萄糖调节受损IFG 空腹血糖受损I IFG 单纯性空腹血糖受损IGT 糖耐量低减 3 常用英文代号2 I IGT 单纯性糖耐量受损IFH 单纯性空腹高血糖IPH 单纯性负荷后高血糖CH 复合性高血糖PPG 餐后血糖MS 代谢综合征IGF 1 胰岛素样生长因子 1GLP 1 胰高糖素样多肽类似物DPP IV 二肽基肽酶 IV 4 糖尿病治疗五策 用泵食疗并听话 锻炼监测上上策 住院打针遵医嘱 科学治疗是上策 院外自用胰岛素 照方用药为中策 口服用药余不管 下策治病效不佳 不怕天儿不怕地 要命一条就不医 不听良言不中劝 实实在在下下策 病情加重并发症 自家痛苦谁人问 后悔药儿哪里寻 综合治疗最要紧 5 胰島素用法 猪胰人胰类似物 超短短中长超长 单用合用混合配 洋泵土泵简易法 血糖要想近正常 频繁注射泵最良 超长超短相配合 超长一次睡前打 超短三餐前注射 不是用泵似泵法 一次超长三服药 个别病人也好效 格列美脲来得时 一针一药长期用 三餐短效睡中效 经济贫乏也治病 6 胰島素用法 羊牛猪人类似物 超短短中长超长 单用合用混合配 洋泵土泵简易法 血糖要想近正常 频繁注射泵最良 超长超短相配合 不是用泵似泵法 一次超长三服药 个别病人也好效 7 胰岛素的分泌 胰岛素是由胰岛B细胞分泌 脑内细胞亦可合成 每日成人大约分泌48单位 最先分泌的是前胰岛素原 并迅速地释放到粗面内质网池腔中 形成胰岛素原 由 个氨基酸组成 又被运到Golgi体中转换为胰岛素 由 个氨基酸组成 其由 个氨基酸的 链和 个氨基酸的 链组成 和 个氨基酸的 肽 人类胰腺胰岛内含有大量胰岛素颗粒 每克组织含4u胰岛素 约有200u贮藏在胰腺内 8 非糖尿病状态时胰岛素分泌模式及血液动力学1 经静脉葡萄糖注射后发现 细胞胰岛素分泌呈双时相 即第一时相 快速分泌期 细胞接受葡萄糖刺激 在 分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 呈尖锐高峰曲线 在餐后3分钟就开始分泌 约 分钟后减弱 反应了 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 这时 当血糖 100mg dl 5 6mmol L 时 细胞在30 60 内完成 主要由 细胞胞浆内贮存的胰岛素颗粒通过胞溢作用直接释放入血液所致 此过程持续在进食后胰岛素分泌的现象主要由血浆中葡萄糖刺激引起 当血糖 100mg dl 5 6mmol L 时 分泌增加 可较基础胰岛素分泌增加数倍 9 非糖尿病状态时胰岛素分泌模式及血液动力学2 第二时相的分泌 延迟分泌相 是在餐后10 20分钟开始 其峰值位于刺激后30分钟左右 延迟分泌相反应新合成的胰岛素及胰岛素原的分泌 大约持续 小时 10 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A M P M 早餐 午餐 晚餐 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 U mL 血糖 mg dL 时间 健康人胰岛素和血糖曲线 胰岛素分泌和代谢中的几个名词 基础状态 血糖70 110mg dl 分泌1u 1h高血糖时 分泌5u 1h低血糖时 30mg dl 停止分泌内源胰岛素先进入肝脏 50 60 在肝脏代谢 门脉血胰岛素是外周动脉的2 3倍 静脉的3 4倍半寿期 内源胰岛素5min 静脉注射外源胰岛素20minC P 5 在肝脏代谢 C P半寿期 11 1min C P外周血浓度是胰岛素的5倍 12 细胞在葡萄糖及GLP 1作用下分泌胰岛素的机制 13 基础胰岛素与糖尿病 生理状态下的胰岛素分泌模式与血糖的关系基础状态下血糖水平主要取决于肝糖输出率 肝糖输出率增加 则空腹血糖水平升高 两者之间呈正相关 空腹状态下的基础胰岛素与升血糖的拮抗激素相互作用 是保证肝糖稳定输出和使基础状态下的血糖 空腹血糖 维持在正常水平的主要调节因素 14 生理状态下的胰岛素分泌模式与血糖的关系 非糖尿病者在进混合餐后30 50分钟达到血糖高峰 于120分钟恢复至进餐前水平 血浆胰岛素于餐后50分钟达峰值 以后下降 于180分钟时恢复至接近基础值 胰岛素在数分钟内迅速上升至峰值 随即快速下降 此称为急性胰岛素反应 又称第1相胰岛素分泌 其生理意义迅速抑制肝糖输出 继而出现第2相分泌 其幅度及持续时间视血糖水平及维持时间而定 15 基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿病患者24小时血糖影响 对于空腹血糖大于7 8mmol L的糖尿病患者 进食后额外增加的血糖水平对全天平均血糖浓度的影响不如升高的基础血糖显著 必须全面控制基础及餐后高血糖 方能最大限度的减轻高血糖所致组织 器官损伤 在重视餐后胰岛素的同时 基础胰岛素同样不可忽视 16 基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿病患者24小时血糖影响 所有伴有空腹血糖升高的2型糖尿病患者都存在胰岛素分泌障碍 在空腹血糖轻度升高时 10 0 11 1mmol L时 即可出现胰岛素分泌的绝对不足 患者基础胰岛素与对照组相近或略高 但餐后胰岛素上升的幅度较小 17 基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿病患者24小时血糖影响 2型糖尿病患者空腹血糖水平与肝糖输出量呈正相关 基础胰岛素释放减少和肝脏对胰岛素敏感性下降是2型糖尿病患者肝糖输出增加的主要原因 严重的2型糖尿病患者由于 细胞功能衰竭 其基础胰岛素水平明显不足 难免发生酮症 18 基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿病患者24小时血糖影响 在正常情况下 细胞主要释放等分子数的胰岛素和C肽 此外仅有约2 的无活性前体 胰岛素原 2型糖尿病患者无活性胰岛素原的释放比例上升为8 这也是引起患者胰岛素不足 血糖升高的一个重要因素 但接受NPH治疗的患者空腹血糖降低更显著 因而治疗2型糖尿病患者时 补充基础胰岛素不足至关重要 19 合理的胰岛素治疗有助于治疗达标 降低并发症危险 胰岛素强化治疗有助于延缓2型糖尿病患者肾脏病变 神经病变 视网膜病变等慢性并发症的发生 发展 磺脲类药物治疗6年后 血糖较高患者比血糖较低患者更容易出现继发失效 这提示外源性胰岛素治疗可有效提高治疗成功率 病程早期使用胰岛素强化治疗 消除高血糖毒性 有利于 细胞功能恢复 20 传统基础胰岛素治疗不足 NPH在皮下注射后3 7小时达到血药峰浓度 睡前给药有可能增加夜间低血糖的危险 胰岛素理想血糖控制的一大障碍是低血糖反应 长效制剂 尤其是锌混悬液 都存在不中同程度的吸收不稳定问题 21 理想的基础胰岛素 模拟生理状态下的基础分泌模式 理想的基础胰岛素需尽可能模拟人体基础状态下的胰岛素分泌模式 应具备以下条件 1 作用时间长 能够维持24小时 每天注射1次即可满足补充基础胰岛素的需要 2 吸收后无峰值 能模拟生理性基础胰岛素分泌模式 降低低血糖发生率 22 理想的基础胰岛素需尽可能模拟人体基础状态下的胰岛素分泌模式 应具备以下条件 3 同一个体内差异和个体间差异小 效果稳定 4 在整个吸收过程中具有良好的生物利用度 有利于血糖的平稳控制 5 呈清澈溶液状态 注射前不需要预先摇匀 可避免混悬液因未混匀而引起的差异 23 理想的基础胰岛素需尽可能模拟人体基础状态下的胰岛素分泌模式 应具备以下条件 两种类型的长效胰岛素类似物 其一为胰岛素分子通过酰化接上一脂酸 从而可增强其与白蛋白的结合力 目前用于临床的为determir胰岛素 皮下注射后1 2小时起效 总体作用时间近20小时 在6 8小时内仍可见到峰值效应 24 理想的基础胰岛素需尽可能模拟人体基础状态下的胰岛素分泌模式 应具备以下条件 另一长效胰岛素类似物是在人胰岛素B链的C端加上两个带正电荷的精氨酸残基 从而使胰岛素的等电点有PH5 4变为Ph6 7 此外在A链21位以电荷为中性的甘氨酸代替对酸敏感的天冬酰胺 从而可在酸性环境中保持稳定 25 理想基础胰岛素需尽可能模拟人体基础状态胰岛素分泌模式 具备以下条件 甘精胰岛素为清澈溶液 PH4 0 注入PH7 4的皮下组织后 产生微沉淀反应 其六聚体可缓慢溶解 故而吸收过程显著延长 甘精胰岛素皮下注射后1 2小时起效 总作用可维持24小时 效力平稳 无峰值现象 不易出现低血糖 26 理想基础胰岛素需尽可能模拟人体基础状态胰岛素分泌模式 具备以下条件 甘精胰岛素生物效应更长 低血糖反应更少 且临床使用方便 不需要预先摇匀 每天只需注射1次 且不限注射时间 是目前能较好的满足基础胰岛素要求的长效胰岛素 27 新型超长效胰岛素 另外一种就是地特胰岛素即诺和平 低血糖反应更少 且临床使用方便 不需要预先摇匀 每天只需注射1次 且不限注射时间 是目前另一能较好的满足基础胰岛素要求的长效胰岛素 28 2型糖尿病的两大发病机制 胰岛素抵抗在约有75 的人由始至终贯穿于糖尿病全过程胰岛素对肌肉 脂肪 肝脏组织的生物效应灵敏性降低胰岛 细胞功能受损初期 有效代偿 高胰岛素症期糖耐量正常IGT 代偿能力轻度减退糖尿病 早期 仍有一定代偿能力 但对高血糖而言已明显不足 以后 逐年减退 细胞逐渐减少而糖尿病加重 血糖难以控制是出现并发症的主要原因 29 胰岛素分泌的生理模式 基础胰岛素分泌每餐食物吸收完毕后 post absorptive 夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验 将血糖维持在高水平口服葡萄糖负荷后 OGTT 混合餐后胰岛素分泌 30 Time 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 Insulinsecretion pmol min NormalsubjectsType2diabetes 胰岛素分泌模式 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 31 常人静注糖后胰岛素分泌情况 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后减弱 反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 其峰值位于刺激后30分钟左右 反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌 3002001000 020406080 时间 分钟 血浆胰岛素 第一时相 第二时相 葡萄糖 7 9mmol pmmol L 32 快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应 33 OGTT时早期胰岛素分泌特点 OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值此反映胰岛素早期分泌 34 35 2型糖尿病生理 餐时胰岛素分泌缺陷 FPG 8mmol L FPG 12mmol L FPG12 15mmol L FPG 18mmol L 正常人 平均胰岛素 nmol L 0 20 240 时间 分钟 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病患者 36 早期胰岛素分泌的生理意义 抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏 抑制肝糖输出抑制脂肪分解 限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24 89 94 2001 Metabolism Vol49 No7 July 2000 pp896 905 37 DiabetesMetabResRev2001 17 164 174 P 0 01 P 0 05与研究1及3比较 血浆胰岛素 mU mL 50 40 30 20 10 0 肝糖产生 mg kg min 0 0 1 0 0 5 2 5 2 0 1 5 胰早期 第一 分泌相与肝糖输出关系 38 早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖 MitrakouAetal Diabetes1990 39 1381 39 AIR低 AIR高 4年IGT累积发病率 0 10 20 30 40 AIR低 AIR高 4年dm累积发病率 WeyerDiabetesCare24 89 94 2001 胰岛素快速分泌相的减退预测IGT和糖尿病的发生 40 Pima印地安人 由NGT到IGT到DM进展过程胰岛素作用 M 和快速胰岛素分泌 AIR 的状态 41 早期胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌 导致高胰岛素血症 增加低血糖的发生 42 胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常 不正常的早期分泌 与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关 第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响 并且由代谢环境的变化而进展 葡萄糖毒性和脂毒性 总结 43 2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案 恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式 44 目前临床使用的2型糖尿病胰岛素治疗方案 每天注射一次中效胰岛素或长效 超长每天注射二次预混 30 50 胰岛素三餐前注射短效胰岛素 睡前短效胰三餐前注射短效胰岛素 睡前NPH三餐前注射超短效胰岛素 睡前超长胰岛素泵 45 西欧国家胰岛素注射方案变化趋势 13 10 8 9 58 50 47 38 14 16 17 22 14 20 21 24 2 4 5 6 3 2 1994 1997 2000 2002 One Tow Three Four Five Six Source RoperStarch2002 46 胰岛素泵治疗的发展 20 23 28 34 42 55 70 97 122 170 215 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 PumpUsersinthousands Source NovoNordiskinternalforecast EUandUS 47 胰岛素治疗的里程碑 动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物 48 常规人胰岛素应用的局限性 吸收较慢 起效慢及作用时间长 餐后高血糖 注射时间不方便 低血糖危险增加 49 DECODE在未诊断糖尿病人群中空腹及餐后血糖与总体死亡危险度关系 DECODEStudyGroup Lancet1999 354 617 50 低血糖 影响胰岛素治疗的主要问题 DCCT证实在不增加低血糖风险的情况下 对血糖进行良好控制是非常困难的有30 以上的1型糖尿病患者曾经历过需第三者帮助的严重夜间低血糖 51 超3 4患者无法餐前30分注射胰岛素 13 23 64 30min 15 30min 15min OvermannH HeinemannL Injection mealinterval recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit DiabetesResClinPrac1999 43 137 142 52 胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用 矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对 细胞的毒性作用 53 2型糖尿病是进展性疾病 当用两种口服药仍不能控制血糖时 加用作用机制不同的第三种 或第四种 口服药 加用睡前中效或长效胰岛素 改用基础 餐前大剂量胰岛素治疗方案 多数2型糖尿病最终需要用外源性胰岛素来达到的血糖控制目标 54 目的对初次诊断的T2DM和饮食治疗失效的T2DM进行胰岛素强化治疗后 是否能带来胰岛素分泌功能的明显改善 55 研究设计治疗 用胰岛素泵CSII治疗两周停止后续治疗 继续进行饮食控制第1 2 4周和每月监测餐前 2hPG In CP 每月检测HbA1c 56 实验结果诊断时 高血糖往往伴随着C肽水平降低 CSII治疗中 血糖控制很好 停止CSII治疗后 良好的血糖控制持续了44周 C肽的水平逐渐增加同时伴随着空腹和餐后胰岛素量的少量增加 57 结论长期高血糖可以引起 细胞分泌衰减并产生胰岛素抵抗 两者俱可在高血糖短期得到控制后发生逆转 相当比例的对饮食控制失效的2型糖尿病人进行短期的胰岛素强化治疗后 可以在较长的一段时间里在不用药的状态下保持血糖稳定 58 结论短期胰岛素治疗可以较长时间的血糖平稳控制 重建 蜜月期 并同时减低了产生大血管并发症的两个诱因 高血糖和高胰岛素血症 在两周的CSII治疗中 病人血糖控制良好 每天的胰岛素用量为0 6U kg 我们发现 用接近生理方式输注胰岛素不必担心由治疗诱发的高胰岛素血症 59 INS降糖以外的效应 一 IN的降血压作用研究1 In1 2mU kgmin增加到5mU min 前臂血流量明显增加 说明在非IR的情况下 IN可通过扩张血管降低血压 研究2 下肢血流量评价的结果相同 60 二 对脂代谢的影响为期8M的Ins强化治疗研究发现 治疗第4M后TC TG LDL C明显降低 HDL C增高 并维持至实验结束 T2DM胰岛素治疗适应症之一 口服药及饮食不能控制的严重高TG血症 内分泌代谢临床新技术 2002 P532 61 三 胰岛素治疗和内皮功能 Ins治疗对血管功能的影响利弊曾有争论 最近的资料认为利大于弊 体内外试验证明 Ins增加血管内皮细胞NO分泌 起血管扩张作用 通过降低PAI 1水平 抑制血小板聚集 在胰岛素敏感性正常的个体 Ins可以被认为有抗AS的作用 Ins 心血管保护激素 62 Yki jarvinen 用乙酰胆碱刺激的血流量改变表示血管内皮依赖的血管舒张用硝普钠刺激血流量改变表示血管内皮非依赖的血管舒张睡前NPH注射与口服将糖药连用治疗六个月 使患者血管内皮依赖的和非依赖的血管舒张均得到改善 63 长效胰岛素治疗研究发现 剂量分别为40 5和60 10IU d 血压维持不变六月 血管内皮依赖的和非依赖的血管舒张均得到改善 一天多次胰岛素注射 强化 可改善胰岛素敏感性 14例SU失效的T2DM用胰岛素治疗前后对比 正糖前夹技术测定的胰岛素敏感性由32 增加达正常对照水平 T2DM胰岛素治疗方案设计合理的话具有一定的抗AS作用 64 糖尿病是冠心病等危症发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者等同10年内患 硬性 hard CHD 20 HardCHD 心肌梗死 冠脉死亡 65 降糖治疗以外的综合治疗 纠正血脂异常严格控制血压抗血小板 Asprin应用肥胖处理戒烟减轻胰岛素抵抗 66 诺和锐TM新型速效胰岛素类似物 诺和锐TM新型速效胰岛素类似物 insulinaspart 为门冬胰岛素注射液 是由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成的 快速吸收 快速达峰 快速恢复基础状态 可更好地模拟生理性胰岛素分泌模式 有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制 显著降低白天的血糖水平 而不会过度降低夜间的血糖水平 67 诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比 68 诺和锐补充早期胰岛素分泌 更好地控制餐后高血糖 69 内源性葡萄糖生成 诺和锐补充早期胰岛素分泌 更好地控制餐后高血糖 70 胰岛素生理性治疗方案 诺和锐胰岛素泵中使用诺和锐基础 餐前强化治疗 71 在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生 AdaptedfromBodeBetal 2002 1 胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖情况比较 3 7 4 4 4 8 10 5 10 5 6 7 诺和锐 Lispro 常规人胰岛素 平均低血糖事件 患者 30天 所有低血糖事件 p 0 03 n 146 p 0 04 72 诺和锐更适合在胰岛素泵中使用 结晶更少 p 0 05 在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比 泵池 导管 Mean SD 结晶情况 诺和锐n 19 人胰岛素n 10 73 诺和锐在胰岛素泵中使用对于1型糖尿病的长期控制 AdaptedfromBodeBetal 2002 1 HbA1c 1C NovoRapid Humaninsulin InsulinIispro n 146 Between groupdifference ns 74 8 pointbloodglucoseprofile 诺和锐在胰岛素泵中使用对于1型糖尿病24小时血糖控制 75 诺和锐在胰岛素泵中使用对于2型糖尿病的控制 Dataonfile NovoNordisk 6 Between groupdifference ns p 0 849 n 121 Glycaemiccontrol HbA 1C intype2patients NovoRapid NPHMDI NovoRapidCSII 76 胰岛素生理性治疗方案 诺和锐胰岛素泵中使用诺和锐基础 餐前强化治疗 77 正常胰岛素水平 平均值 皮下注射 NovoRapid NPH 模拟生理性胰岛素分 泌 进餐 Adaptedfrom Polonsky etal 1988 晚餐 NPH 早餐 午餐 糖尿病胰岛素生理性治疗方案诺和锐基础 餐前强化治疗 78 诺和锐 治疗典型的基础量 餐时量治疗模式 79 加餐前注射诺和锐TM 80 血浆胰岛素水平 晚餐 NPH 早餐 午餐 AdaptedfromHomeetal 1998 诺和锐 有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制 1 诺和锐可溶性人胰岛素 mU l pmol l 81 一天的时刻 血浆血糖 mmol l 晚餐 NPH 早餐 午餐 AdaptedfromHomeetal 1998 18 诺和锐 有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制 2 诺和锐可溶性人胰岛素 82 诺和锐显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重低血糖事件 P D Home A Lindholm A Riis DiabetesMedicine17 762 70 2000 7 5 8 8 5 0 6 12 18 24 30 可溶性人胰岛素 诺和锐 月 HbA1c P 0 05 36 83 0 21 0 65 1 16 0 71 0 43 0 87 0 0 5 1 1 5 总数 夜间 白天 诺和锐 人胰岛素 35 8 38 2 0 10 20 30 40 50 总数 NS P 0 001 NS P 0 05 次数 患者 年 严重低血糖事件 轻度低血糖事件 诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件 1 Helleretal Diabetes2001 50 2 A137 84 诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件 2 0 1 0 0 5 次数 患者 年 72 P 0 001 诺和锐 可溶性人胰岛素 85 诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制 部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前15分钟注射 但不及诺和锐餐前立即注射对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者 餐后注射具有很大的方便性 86 对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者 常规胰岛素按1 1转换为诺和锐注射时间由餐前30分钟调整为餐前立即注射NPH胰岛素的用量有可能适当增加如果NPH用量增加较大 应改为早 晚各一次注射 87 诺和锐适宜人群 1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰岛素泵的患者无法按照医嘱保证餐前30分钟注射的患者 88 诺和锐能够帮助患者达到更好的血糖控制 IDF WPR 2002 89 快速起效 快速达峰 快速恢复基础状态能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式 更快 90 更强 有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制诺和锐显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重的低血糖事件显著减少夜间严重低血糖事件达72 91 更方便 可餐前或餐后立即注射 均可达到良好的血糖控制 为您的糖尿病患者提供方便灵活的生活方式不同注射部位的起效时间相同 保证吸收效果的稳定一致诺和锐 最先进的电子胰岛素给药器诺和英 新一代的理想降糖组合 92 Adaptedfrom Polonsky etal 1988 诺和锐 补充早期胰岛素分泌不足 实现生理性胰岛素替代治疗 0 10 20 30 40 50 60 70 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 胰岛素 mU l 正常胰岛素水平 平均值 皮下注射 NovoRapid NPH 模拟生理性胰岛素分 泌 进餐 一天的时刻 晚餐 NPH 早餐 午餐 93 静注葡萄糖后的 第1相胰岛素分泌 或快速 急性 胰岛素反应 AIR 受试者空腹状态 快速 1分钟内 静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常 NGT 者血浆胰岛素迅速上升 在数分钟内达峰值继而快速 在10分钟内 下降此为 第1相胰岛素分泌 或 快速胰岛素反应 第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关 一次推注葡萄糖后 血糖在急骤上升后迅速下降 故第2相分泌较为低平 94 高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌 滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖 98mg dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 AIR AIR过后 血胰岛素下降在维持高血糖状态下 血胰岛素维持在一定水平IGT及早期T2DM AIR明显减弱或消失 而后期胰岛素处于高水平 95 96 正常人及IGT T2DM者滴注葡萄糖时早期及后期胰岛素分泌 97 不同糖耐量组快速胰岛素反应及胰岛素敏感指数 组别甘油三酯总胆固醇HDL C mmol L mmol L mmol L 正常对照0 91 0 253 68 0 901 46 0 33单纯肥胖1 71 0 934 81 0 791 23 0 27NGT肥胖2 21 1 175 10 1 111 22 0 24IGT肥胖2 08 1 654 75 0 961 20 0 29早期DM 上海瑞金医院 98 TimecoursesofplasmaglucoseconcentrationduringFSIGTT Time min 99 TimecoursesofseruminsulinconcentrationduringFSIGTT Seruminsulin mU L Time min 100 不同糖耐量者OGTT中血糖及胰岛素 胰岛素 血糖 上海瑞金医院 101 正常人100克馒头餐及75克糖耐量比较 70 80 血糖mg dl 90 100 110 100克馒头餐n 216 75克葡萄糖n 101 84 4 114 0 95 0 82 9 120 83 4 111 5 92 9 78 9 空腹 1 2 3 小时 0 20 血清胰岛素 u ml 40 60 80 100克馒头餐n 216 75克葡萄糖n 101 14 0 75 8 58 2 22 4 74 1 12 8 46 2 14 7 102 400 100 200 300 血糖mg dl 空腹 1 2 3 小时 T2Dn 31 withinsuln T2Dn 222 noinsuln 正常人n 216 84 116 95 83 155 263 271 229 336 377 329 203 100克馒头餐试验 103 2 00 0 50 1 00 1 50 C肽 pmol ml 空腹 1 2 3 小时 T2Dn 31 withinsuln T2Dn 222 noinsuln 正常人n 216 0 40 1 68 1 22 0 65 0 66 1 35 1 55 1 35 0 34 0 52 0 47 0 167 100克馒头餐试验 104 16 4 8 12 C肽 pmol L 血糖 mg dl 空腹 1 2 3 小时 T2Dn 31 withinsuln T2Dn 222 noinsuln 正常人n 216 4 7 14 4 12 8 7 8 4 2 5 1 5 7 5 8 1 0 1 3 1 4 0 8 100克馒头餐试验 105 急性高血糖和糖尿病并发症 急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C PKC 诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激 106 餐后高糖状态对血管壁的影响 进餐 高血糖 高脂血症 AdaptedfromHallerH DiabResClinPract1998 40 S43 9 氧化应激不稳定糖化反应激活PKC 血管壁应激 动脉粥样硬化 107 改善胰岛素早期分泌的措施 外源性胰岛素替代正规胰岛素快速胰岛素类似物Lyspro Aspartinsulin快速促胰岛素分泌剂那格列奈 唐力 瑞格列奈 诺和龙 格列吡嗪 108 胰岛素分泌的生理模式 基础胰岛素分泌每餐食物吸收完毕后 post absorptive 夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验 将血糖维持在高水平口服葡萄糖负荷后 OGTT 混合餐后胰岛素分泌 109 静注葡萄糖后的 第1相胰岛素分泌 或快速 急性 胰岛素反应 AIR 受试者空腹状态 快速 1分钟内 静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常 NGT 者血浆胰岛素迅速上升 在数分钟内达峰值继而快速 在10分钟内 下降此为 第1相胰岛素分泌 或 快速胰岛素反应 第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关 一次推注葡萄糖后 血糖在急骤上升后迅速下降 故第2相分泌较为低平 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病发病机理 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管病变 30 50 50 50 70 100 40 70 150 10 100 100 2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢 2型糖尿病的发生发病初期胰早期分泌已经发生缺陷 胰岛素分泌延迟及不足的程度随空腹血糖的增高而加重 早期分泌对于餐后血糖的控制是非常重要 细胞功能衰竭 AdaptedfromUKPDS16 Diabetes1995 44 1249 1258 细胞功能 诊断后年数 UKPDS 112 高葡萄糖钳夹试验中胰岛素双相分泌 滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖 98mg dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 AIR AIR过后 血胰岛素下降在维持高血糖状态下 血胰岛素维持在一定水平IGT及早期T2DM AIR明显减弱或消失 而后期胰岛素处于高水平 113 OGTT时早期胰岛素分泌 OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值 此反映胰岛素早期分泌IGT 早期糖尿病 胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱 而后期 60分钟以后 胰岛素分泌增高 高血糖刺激所致 114 胰岛素的主要生理作用一 CHO代谢A 增加葡萄糖利用1 促进肌 肝 脂肪组织摄取葡萄糖2 增加葡萄糖磷酸化3 增加糖酵解B 减低糖异生C 增加糖原储存1 增加肝 肌糖原合成2 降低糖原分解二 脂肪代谢A 增加脂肪合成1 增加LPL活性 脂肪细胞摄取FFA2 增加FA合成3 增加甘油 磷酸合成4 增加FA酯化成甘油三酯Tg 115 B 减少脂肪分解C 降低酮体生成三 蛋白代谢A 增加蛋白合成1 增加AA摄取2 增加蛋白合成B 降低蛋白分解四 核酸代谢A 增加核酸合成1 提高核酸摄取2 提高DNA合成3 提高RNA合成B 促进细胞分裂C 促进细胞某些方面的分化 116 外源性胰岛素的作用 并不致动脉粥样硬化 在强化治疗 型糖尿病的同时可保护胰岛细胞的分泌功能 低血糖和体重增加大为减少 儿童和青少年糖尿病可用胰岛素类似物治疗 掌握好胰岛素应用的时机 117 多种因素导致b 细胞功能逐渐丧失 b 细胞 PPARg 高血糖 葡萄糖毒性 蛋白质糖化 淀粉样沉积 胰岛素抵抗 脂毒性 高FFA TG 118 胰岛素分泌 胰岛 细胞具有很强的可塑性 胰岛素有基础分泌和脉冲分泌两种方式 一天内大约有十到十五次较大的胰岛素脉冲式分泌 多集中于就餐时 胰岛素脉冲式分泌是机体为保证在通过肝脏代谢及血管后 仍然有足够量的胰岛素可达到敏感组织的一种生理作用 无论是2型糖尿病还是糖耐量减低 IGT 者 甚至是糖尿病患者的非糖尿病一级亲属 其脉冲式胰岛素分泌活动都已出现紊乱 119 早期胰岛素分泌的生理意义 抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏 抑制肝糖输出抑制脂肪分解 限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症 120 早期胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌 导致高胰岛素血症 增加低血糖餐后一旦生成再将其转成糖原年需胰岛素要大于抑制肝糖输出需要的胰岛素量 121 餐后血糖 急性高血糖 和冠心病 CHD 6050403020100 每1 000例患者发生CHD的危险性 40 114mg dl115 133mg dl134 156mg dl157 189mg dl190 532mg dl 血糖水平 致死性CHD总CHD DonahueRPetal Diabetes1987 36 689 92 122 改善胰岛素早期分泌的措施 外源性胰岛素替代正规胰岛素快速胰岛素类似物Lyspro Aspartinsulin快速促胰岛素分泌剂那格列奈 唐力 瑞格列奈 诺和龙 格列吡嗪 123 Baselinecharacteristics Type2diabeticsubjects Nondiabeticsubjects n 12 12 Age years 57 0 8 7 56 3 9 3 Men women n 7 58 5 42 7 58 5 42 BMI 29 5 3 2 29 1 9 HbA1cbaseline 6 1 1 2 4 6 0 4 n 11 Durationofdiabetes yearsmin max 2 6 0 5 6 6 N A Fastingglucosebaseline mmol l 7 83 0 7 4 84 0 2 Dataaremeans SDandn P 0 05 不同促胰岛素分泌剂对餐后血糖 胰岛素影响 124 125 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT ClinicalDiabetesVolume18 Number2 2000 Overdiabetes 微血管并发症 大血管并发症 2 DM发生 发展过程中病生理异常的演变图 糖尿病发生 NGT 胰岛素的测定 胰岛素原 正常胰岛 细胞中 两条路径 裂解 胰岛素原裂解 胰岛素原去 胰岛素原去 胰岛素原胰岛素 肽 胰岛素 胰岛素原 裂解胰岛素原 型 低 型 高正常低 高 第一时相分泌正常 第一时相消失胰岛素敏感性指数 空腹血糖X空腹胰岛素 22 5 mmol L mu L 数越大病人的胰岛素抵抗越大数越小病人的胰岛素抵抗越小 胰岛素释放试验 g 分钟采血空腹胰岛素水平 mu 服GS后升高5 20倍 高峰在30 60分钟1型 无反应2型 高峰延迟 或低下反应好时效果较好 DM与非DM 肥胖与非肥胖胰岛素 胰岛素原水平 肥胖非肥胖对照DM对照DM基础胰岛素 pmol L 28 327 456 1040 3兴奋后胰岛素136 29711 83137 17823 119 75gOGTT 基础胰岛素原 pmol L 2 4 0 47 1 1 25 9 1 914 4 2 2基础裂解32 33胰岛素原8 7 1 519 2 4 515 3 654 15胰岛素原的百分比 24 350 328 249 5 C肽释放试验 100gGS法 分钟采血 升高 倍 高峰在 分钟左右胰高糖素法 胰高糖素 mgiv 空腹 分钟采血 UG L表示有储备功能用胰岛素的病人想看看胰岛素功能时用 肽释放试验 晚上只用中效短效胰岛素 131 非糖尿病状态时胰岛素分泌模式及血液动力学2 如100gOGTT试验后周围血IRI峰时在30 60 为基础水平的6 8倍 能引起胰岛素最大释放的血糖多 500mg dl 27 8mmol L 生理状态下一旦进食停止消化过程几乎完成 数分钟内血糖即下降 胰岛素迅速恢复至基础水平 所以 生理状态下进食后仅有一个非常短的 高胰岛素血症期 胰岛素是以脉冲方式入血 全天胰岛素分泌量大约为0 4 0 6u kgBW 其中的一半 40 60 是空腹状态下的 基础分泌 另一半是餐后 包分泌 132 非糖尿病状态血糖全天变化1 正常人全天血糖总是保持在一个比较稳定的范围内 100mg dL 这是通过复杂的激素相互调节完成的 胰岛素促使血糖从血液中清除 而各种拮抗激素 如胰升糖素 皮质激素 升长激素 甲状腺素 儿茶酚胺等 通过促进糖元分解 葡萄糖异生作用升高血糖 并阻止葡萄糖从周围组织中清除或利用 133 非糖尿病状态血糖全天变化2 所以 空腹状态时血糖总是在3 8 6 1mmol L 68 110mg dl 之间波动 就任何一个个体而言 血糖稳定性总是在 0 3mmol L mg dl 进食后血糖平均最大变化为2 8mmol L 因此正常个体全天波动范围为3 8 8 9mmol L 68 160mg dl 134 餐后血糖状态的定义和持续时间 早餐午餐晚餐0 004 00早餐 餐后状态吸收后状态 餐前状态 空腹状态 134 135 IFG空腹血糖减损 IGT糖耐量减损 IPH单纯负荷后高血糖 空腹血糖 负荷后血糖 6 1mmol L 7 0mmol L 7 8mmol L 11 1mmol L IPH IFG IGT IGT IFG T2DM IGT IFG的诊断 5 5mmol L 复合高糖 正常 单一负荷后高血糖 单一糖耐量减低 单一空腹高血糖 136 胰岛素的降解与排泄1 胰岛素在体内分布不一致 在肝 肾含量最大 其次是骨骼肌 脂肪组织 共约摄取总分泌量的61 而脑组织 红细胞 内皮细胞 成纤维细胞 细胞自身等就摄取很少量胰岛素 胰岛素在血中半衰期很短 大约5分钟 131I INS注入肌体发现1h后血浆中131I INS只剩不到15 肝摄取平均50 60 80 肾摄取10 20 剩余的主要在骨骼肌 脂肪组织中降解 10 20 在肾脏2 3的胰岛素被肾小球滤出 又在近曲肾小管被重吸收 只有少量的胰岛素是以原型从尿中排出 137 胰岛素的降解与排泄2 未被降解的胰岛素又进入血循环 到达周围组织 通过毛细血管壁进入组织细胞发挥生理效应 从胰岛素进入血液到胰岛素对组织发挥最大代谢效应之间有一段显著拖延时间段 这表示胰岛素从血浆分布到组织所需的时间 组织中胰岛素清除较血浆更慢 影响胰岛素降解的因素主要有 肝 肾功能 机体的代谢状况 有无胰岛素抗体 138 外源性胰岛素治疗时药物动力学1 外源性胰岛素注入体内形成相应的组织内储库 以 普通胰岛素 RI 为例 生理状态下 RI在溶液中是以含2个Zn2 的胰岛素六聚体 四聚体 二聚体及单体的平衡状态存在 注入皮下后在局部的六聚体要充分稀释发生解聚成为二聚体 单体后才可透过毛细血管壁进入血液 此时 胰岛素浓度非常低 可由10 4M稀释为10 8M 所以 外源性胰岛素注入体内后在初期吸收率缓慢 经过一段时间吸收率才增加 这就形成一个吸收迟滞期 这主要是由胰岛素 多聚体解聚过程 造成的 139 外源性胰岛素治疗时药物动力学2 在组织内的胰岛素储库中 绝大多数胰岛素通过解聚 溶解 弥散而被持续转换为可吸收的单体进入血液 只有极少部分可在注射局部被酶降解 进入血液中的胰岛素可分为游离型 绝大部分 及与INS Ab结合型两部分 后者又可在血循环中形成FINS的储库 绝大多数也在肝肾降解 FINS可透过毛细血管壁进入细胞发挥生物效应 并在细胞内降解而被清除 140 外源性胰岛素治疗时药物动力学3 外源性胰岛素与内源性胰岛素不同之处在于 门静脉内INS水平小于外周血循环中INS水平 胰岛素不但注射后有一个延迟吸收期 且它发挥生物效应还要比血清胰岛素升高再延迟20 40 这是因为在胰岛素与血管内皮细胞与靶细胞间有毛细血管屏障 胰岛素需先与受体结合进入细胞促进细胞内蛋白质合成 引起葡萄糖转运的升调节都需要一段时间 141 外源性胰岛素治疗时药物动力学4 所以注射外源性胰岛素与本身分泌胰岛素相比 常出现餐后相应较低的胰岛素水平及两餐之间相应较长时间的高胰岛素血症 而用快速胰岛素就可避免这种现象 其 位上的氨基酸对 聚体的裂解影响很大 很快就变为单聚体的胰岛素而快速吸收 142 影响外源性胰岛素在体内动力学的因素1不同胰岛素制剂作用特点 种类起效时峰时有效作用时最大可作用时 h h h h 猪胰岛素短效 RI 0 5 22 44 66 8中效 NPH 2 46 1212 2018 24长效 PZI 4 612 2414 2024 36人胰岛素超短效 Lispro 0 08 0 251 22 44 5短效 RI 0 5 12 43 66 8中效 NPH 1 34 1213 1820 24长效 ultralente 2 48 1418 2020 30 143 影响外源性胰岛素在体内动力学的因素2 胰岛素制剂 胰岛素的浓度与剂量 浓度越高 剂量越大 吸收越慢 作用延迟 给药方式 静脉 腹膜 肌肉 皮下注射 注射技术 注射部位 局部组织状态与温度 腹部 前臂 大腿 臀部 注射与进餐时间 有无胰岛素抗体 144 胰岛素分泌调控1 分泌调控胰岛素 葡萄糖作用为主 浓度如在 毫摩 最大半数刺激值 如果缺乏葡萄糖 氨基酸是促泌剂 多种激素神经肽 先讲分泌促进剂 抑胃多肽胰高糖 胆囊缩素鸦片酊 又血管活性肠肽 胰高血糖素样肽 145 胰岛素分泌调控2 抑制分泌有数种 正肾副肾胰抑素 生长抑素甘丙肽 神经肽 也抑制 ATP敏感钾通道 磷脂IPs钙离子 一氧化氮二信使 还有环磷酸腺苷 不忘蛋白激酶 又有花生四烯酸 多种物质互作用 调节胰岛素分泌 146 胰岛素作用 胰岛素能多方面 糖脂蛋白全影响 葡萄糖透细胞膜 糖原合成抑糖生 促进葡萄糖利用 肌脂肝内靶组织 无氧酵解有氧化 磷酸戊糖代谢用 脂肪合成不分解 氨基酸透细胞膜 促进蛋白合成快 抑制蛋白不分解 147 胰岛素优点1 胰岛素药是武器 看尔会用不会用 长年应用也可以 糖化蛋白三月查 如果糖化蛋白多 血液携氧能力差 半衰期过其降解 终末产物损器官 血糖控制如不佳 血管病变最易得 血清蛋白看半月 也可体现糖变化 胰岛素用法很多 皮下肌肉和静脉 腹腔内导管输注 微血管病可减少 148 胰岛素优点2 胰岛素对缺血再灌注损伤的保护机制 胰岛素能上调细胞外面 氨基丁酸 GABA 浓度 通过GABA的抑制功能导致CAI 齿状回神经元而起保护作用 能促进葡萄糖转运到脑内 增加胶质细胞中葡萄糖的摄取和糖原的储存 维持糖酵解和离子泵功能 减少氨基酸在缺血和再灌注时的上调 149 胰岛素优点2 降低NO的神经毒性 促进真核细胞启动因子 2 eukaryoticinitiationfactor 2eIF 2 脱磷酸化 恢复蛋白合成 150 胰岛素优点3 对一些酶的影响 刺激丙酮酸脱氢酶而增加缺血和再灌注时ATP的产生 刺激糖原合成酶增加胶质细胞中糖原的储存 刺激鸟氨酸脱羧酶而增加细胞代谢和促进增殖 通过抑制电压依赖性Ca2 通道开放而减轻Ca2 超载 具有神经生长因子机制的作用 151 胰岛素优点4 改变儿茶酚胺在下丘脑的活性 增加内源性肾上腺素的水平和活性 从而清除自由基 起到脑保护作用 胰岛素和IGF 1与受体的高亲和力刺激神经元增殖与分化 可能影响细胞凋亡和抗衰老 152 胰岛素优点5 胰岛素增加血管内皮细胞的合成 增强乙酰胆碱的舒血管效应 起舒张脑血管作用 还能降低血小板在微血管的聚集而改善脑血流 还能刺激胶质细胞摄取葡萄糖 减少神经元葡萄糖的获得