多重耐药革兰阴性菌感染治疗

多重耐药革兰阴性菌感染与治疗 细菌感染性疾病治疗 经验性治疗 根据病史 症状 体征及实验室检查 得出初步诊断 评估可能病原体和耐药性后 病情评估后使用抗菌药物 目标治疗 感染部位 病原菌及药敏已明确 有针对性的使用抗菌药物 Antibiotictreatment Abalancingact Appropriateinitialantibiotictreatment Avoidunnecessaryantibiotics AppropriatetherapyMatchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticusedADEQUATEtherapyChooseanappropriateinitialantibiotictherapyUseoptimaldosing PDprofiling SelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfectionUsecombinationtherapy ifnecessary ATS IDSAGuidelines AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 ImprovingtheProbabilityofPositiveOutcomes DoesInappropriateTherapyResultFromAntibioticResistance InappropriatetherapyismorelikelyifantibioticresistanceispresentAntibiotic resistantorganismsaremorecommonlyassociatedwithinappropriatetherapy AdaptedfromKollefMH ClinInfectDis 2000 31 suppl4 S131 S138 优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学 药效学 PK PD 研究的成果 以血浓度代表 内酰胺类 优化药物暴露时间 PK PD靶值 疗效最大化所需要的 T MIC头孢菌素类60 70 青霉素类50 碳青霉烯类40 40 50 临床疗效 85 以上60 70 最佳细菌学疗效 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 S50 肠杆菌科细菌临床关注的主要 内酰胺酶 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC酶 极少数菌株产碳青霉烯酶 碳青霉烯酶KPC MDR XDRorPDR 产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加 Meta分析 产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加 pooledRR1 85 95 CI1 39 2 47 P 0 001 Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended spectrumb lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia asystematicreviewandmeta analysis JournalofAntimicrobialChemotherapy 2007 60 913 920 产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布 美罗培南和亚胺培南的血浆浓度 1g MIC90 DreetzMetal AntimicrobAgentsChemother1996 40 105 109 亚胺培南美罗培南 常规剂量 0 5Q6H 最少剂量 0 5Q8H T MICs40 以上 抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性 3 0Q12h 3 0Q8h 8 218 430 817 1615 322 6410 耐药 MIC 64mg L MIC 16mg L 头孢哌酮 舒巴坦 2 1 PK PD研究 MIC 32mg L 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱 组织穿透性 耐药性 安全性 费用考虑药代动力学 药效动力学 PK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 cidalvsstatic monovscombination IVvsPO duration 经验性抗感染 合理选择药物 considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 评估病原体 肠杆菌科细菌 有的而放矢 评估耐药性 是否产ESBLs 到位不越位 评估病情严重性 广谱VS窄谱 单药VS联合 临床病情的判定 发热 38 C 或低温 36 C 寒战白细胞增多 计数大于10 000 109 L 特别有 核左移 未成熟的或杆状核的白细胞 粒细胞减少 成熟的多核白细胞 1000 109 L 血小板减少皮肤粘膜出血昏迷 休克多器官衰竭CRP升高 PCT值 如果是腹腔 胆道 泌尿道感染时 经验性治疗首先要覆盖 大肠埃希菌肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 可能产ESBLs的危险因素反复使用抗菌药物结石梗阻和结构异常等 实验对象 西班牙13家三甲医院2004年10月至2006年1月 6000 000病人Casepatients wereprospectivelyrecruitedbydailyreviewofbloodcultureresultsintheparticipatingcentersControlpatients Controlpatientsfrombothpopulationswerematchedtocasepatientsonthebasisofhospitalandtimeperiod andwererandomlyselectedfromamongeligiblepatientsbyacomputerizedmethodusingthebloodcultureregisternumbersinthemicrobiologylaboratoryofeachparticipatinghospital 产ESBLs菌株血行感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 ClinicalInfectiousDiseases2003 39 31 7 碳青霉烯类抗生素 产ESBLs菌株血行感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 Thirty daymortalityrates碳青霉烯类12 9 8of62 头孢菌素26 9 7of26 氨基糖苷类26 9 7of26 选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性 BloodstreamInfectionsDuetoExtended SpectrumBeta Lactamase ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy AAC 2004 48 12 p 4574 4581 存活率 临床病例 患者曹 女 70岁 发热 呕吐伴腹泻2天 就诊肠道门诊血常规 WBC22 4 10 9 L N93 7 CRP 258 5mg L PCT 20 8ng ml肾功能 Bun11 21mmol L Cr236umol L 大便常规 治疗及体温变化 临床病例 患者顾 男 61岁发热1周 Tmax39 8度 伴畏寒 无明显定位症状及体征1天前就诊当地卫生院 查血WBC4 7 10 9 l N86 6 CRP146 5mg l 克林霉素针0 75g 利巴韦林针0 5g 抗感染5年前因 胆囊结石 胆囊炎 行腹腔镜下胆囊切除术 3年前因 胆源性胰腺炎 行手术治疗 治疗及转归 舒普深3g q8h3天后复查WBC2 2 10 9 L N50 4 CRP12 8mg L 国内ESBLs菌株感染治疗 1 严重感染的病人 碳青霉烯类 2 轻中度的感染 可选择复合制剂 舒普深或特治星 应用时剂量应适当加大 疗效不佳时可改碳青霉烯类 3 头霉素也可应用 但耐药比国外严重 4 环丙沙星85 左右耐药 阿米卡星50 左右耐药 铜绿假单胞菌特性 铜绿假单胞菌 革兰阴性杆菌 宽0 5 1 0 m 长1 5 3 0 m无芽孢 有单鞭毛临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜 在自然界中广泛分布 水 土壤及动植物可存在于人体皮肤粘膜表面 构成人体正常菌群的一部分 属于条件致病菌还可污染医疗器械甚至消毒液 从而导致医源性感染 角膜炎 医院获得性泌尿系感染12 烧伤感染死亡率达60 VAP死亡率达38 60 肺炎16 铜绿假单胞菌感染的高死亡率 血流感染10 Cell to CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol 4 No 4 October December1998 手术伤口感染8 免疫抑制死亡总数30 AIDS死亡总数50 铜绿假单胞菌感染 严重危及患者生命 铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上 OsmonS etal CHEST2004 125 607 616 死亡率 30 6 13 5 铜绿假单胞菌组 P 0 007 n 148 MRSA组 n 49 耐药机制 产金属酶 碳青霉烯类抗生素不敏感菌株中的金属酶分布 2006 2007 16个城市 28家医院 24MBLs positiveisolates 9PFGEtypes A I lowprevalenceofMBL producingstrainsamongIRPAisolatesfromhospitalsinmainlandChina 9 24 264 VIM 2 ShijiazhuangVIM 2 ShijiazhuangVIM 2 HangzhouVIM 2 TianjinVIM 2 WuhanVIM 2 ShijiazhuangVIM 2 ShijiazhuangIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouIMP 9 GuangzhouVIM 2 TianjinIMP 9 GuangzhouVIM 2 ShanghaiIMP 1 Hangzhou Ourstudy pubulishedinIJAA 2010 我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制 Ourstudy pubulishedinIJAA 2010 Real timeRT PCR 耐药机制 生物被膜 biofilm BF 耐药机制 生物被膜 铜绿假单胞菌可免受抗菌药物的破坏 成为亚休眠状态 导致反复感染 难以治愈铜绿假单胞菌在BF的保护下易开启突变耐药基因 成为难以治疗的多重耐药菌株 临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌其中 铜绿假单胞菌 金葡菌以及肠道杆菌占主导地位 DavidRPark RespiratoryCare 2005 50 6 742 765 HAP VAP临床分离菌特点 铜绿假单胞菌 定植菌致病菌 即使经过有效的抗感染治疗 PA仍可在VAP发生后8天在肺部分离到铜绿假单胞菌性VAP的再发通常由前一次感染的PA持续存在引起 某研究显示 ICU中铜绿假单胞菌平均定植率达到34 其中呼吸道定植率为22 消化道定植率为12 Chest2011 139 909 919 未能区分铜绿假单胞菌定植或感染 导致临床的过度处理 临床医生正确判断的重要性 定植vs感染 抗感染 两者极易混淆 如何区分 Chest2011 139 909 919 根据细菌定量培养结果 抗感染 区分定植或感染 建议参照细菌定量 或半定量 培养结果及患者临床症状判断仍很困难 根据ClinicalPulmonaryInfectionScore CPIS CPIS 7抗感染 用药3天后重新评估 研究一侵入性 研究二非侵入性 研究结果根据病死率判断 防污染气管镜毛刷 103cfu mL气管内吸引物肺泡灌洗液 定植or感染 CPIS 7 抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物 Tapper Hilf Mendelson Igra Kuikka 多药联合治疗降低铜绿感染死亡率 DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram negativebacteraemiaAmeta analysisLancetInfectDis2004 4 519 27 68 18 26 57 26 67 13 33 26 83 79 41 46 51 44 44 14 29 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 死亡率 联合用药 单药治疗 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 Figure Combinedsusceptibilities Thisfigureillustratesthepercentageofisolatesthatweresusceptibletothatcombinationofantimicrobialagents VOL24 NO1WINTER2011CLINICALLABORATORYSCIENCE 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol 36 No 3 假单胞菌肺炎治疗指南推荐联合用药 抗假单胞菌 内酰胺类 氨基糖苷类抗假单胞菌 内酰胺类 抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌喹诺酮类 氨基糖苷类 2007InfectiousDiseasesSocietyofAmerica IDSA 2005theAmericanThoracicSociety ATS 抗假单胞菌 内酰胺类 抗假单胞菌喹诺酮类 氨基糖苷类 头孢哌酮 舒巴坦 铜绿假单胞菌经验性治疗 经验性治疗 1 2 3 4 使用抗假单胞菌 内酰胺类抗生素作为治疗的核心 不要使用最近一个月内应用过的 内酰胺类抗生素 不要使用最近一个月内耐药的 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素与氨基糖苷类 阿米卡星 联合治疗 BhatSVIntJAntimicrobAgents2007 铜绿假单胞菌肺炎的治疗 起始经验抗菌治疗 Drugs2007 670 351 368 铜绿假单胞菌MIC分布比例 按照头孢哌酮计算MIC分布 MIC 64mg L MIC 16mg L 头孢哌酮 舒巴坦 2 1 PK PD研究 MIC 32mg L 2008CMSSDataonfile CMSS4个年度对2573株肠杆菌科细菌MIC MICDistributiontoTwoCarbapenemsofP aeruginosafrom23U S Hospitals n 652 MDRPA的治疗 多粘菌素 多粘菌素MIC 临床疗效 ClinicalInfectiousDiseases2003 37 e154 60 全耐药铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 包括多粘菌素 的治疗 联合治疗 AntibioticCombinationsforResistantBacteria CID2006 43 Suppl2 临床联合治疗PDRPA 头孢吡肟 阿米卡星 多粘菌素B 抗假单胞菌碳青霉烯类 氨基糖苷类 喹诺酮类 抗假单胞菌 内酰胺类 不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分29个基因组其中至少17个已命名 鲍曼不动杆菌 Abaumanii 醋酸钙不动杆菌 Acalcoacelicus 溶血性不动杆菌 Ahaemolyticus 约翰逊不动杆菌 Ajohnonii 洛菲不动杆菌 Alwoffii 琼氏不动杆菌 Ajunii 耐放射性不动杆菌 Aradioresistens TheclinicalimpactofhospitalacquiredAcinetobacterinfectionisvariable AcinetobacterasNosocomialPathogen MostlyinICU mechanicalventilation catheterVentilator associatedpneumoniaSkinandsoft tissueinfectionsWoundinfectionsUrinarytractinfectionsSecondarymeningitisBlood streaminfections 2010年14家医院5523株不动杆菌属 鲍曼不动89 6 细菌的耐药率 除头孢哌酮 舒巴坦 米诺环素外 其余抗菌药的耐药率均 50 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60 SAMTZPMNOCPSCOLSXTGENCTXCAZIPMMENAMKATMCIPPIPFEP F D Wangetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents23 2004 590 595 舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究 FASSRJ etal Antimicrobialagentsandchemotherapy1990 34 11 2256 2259 舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性 按照舒巴坦计算MIC分布 如果CRAB治疗选舒普深 你认为舒普深的量应该是多少 A 3 0Q12H 舒巴坦1 0Q12H B 3 0Q8H 舒巴坦1 0Q8H C 3 0Q6H 舒巴坦1 0Q6H D 3 0Q4H 舒巴坦1 0Q4H MIC 64mg L MIC 16mg L 头孢哌酮 舒巴坦 2 1 PK PD研究 MIC 32mg L 头孢哌酮 舒巴坦 2 1 3g q8h对非发酵菌不同MIC值时 Time MIC 舒普深3 0gQ6H CSF WBC2000 N97 5 鲍曼 术后第二周 脑脊液常规 生化及培养 脑脊液培养结果 多重耐药鲍曼不动杆菌脑膜炎治疗方案 激素不推荐去除分流或其他CSF装置 多粘菌素静脉用 氨基糖苷类鞘注加或不加利福平静脉或口服 Volume9 Issue4 April2009 Pages245 255 MDRPA的治疗 多粘菌素 ClinicalInfectiousDiseases2003 37 e154 60 注意肾脏毒性 临床病例 患者 男 57岁 上腹痛伴皮肤发黄20天急诊放置左肝内PTCD PTCD引流液培养 大肠埃希菌 ESBL 诊断 化脓性胆管炎 PTCD内引流术后 痛风 糖尿病 肢体动脉闭塞症 高血压 EICU WBC11 2 10 9 L N89 CRP97 5mg LTB DB258 171umol L 美平 万古 培养结果 头孢哌酮 舒巴坦3g q6h磷霉素4g q8h 病情转归 JianLi etal AAC 2006 50 2946 2950 多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升 多粘菌素的异质性耐药 PAPsofZP06 ZP06ColistinMIC 0 5 g mL Free 1 106dilution 0 5 g mLColistin 1 106dilution 10 g mLColistinNodilution Unpublicateddata InvitroactivityoftigecyclineagainstAcinetobacterspp 2004 2008 DiagnMicrobiolInfectDis2010 68 73 9 TigecyclineSusceptibilityTestinginIsolatesofAcinetobactefromaU S MilitaryHospital AntimicrobAgentsChemother2009 53 2693 5 替加环素治疗颅内不动杆菌感染 药代动力学不支持 血脑屏障穿透力低 100mg静脉给药90min后 CSF浓度0 015 g mL 血清浓度0 306 SD0 15 g mL 24h后 CSF浓度0 025 g mL 血清浓度0 062 g mL 远低于鲍曼