女性雄激素过多相关疾病诊断与抗雄激素治疗选择

中华医学会计划生育委员会青年委员中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会委员云南省医学会计划生育分会副主任委员云南省医学会生殖内分泌分会委员云南省医学会医疗事故技术鉴定专家云南省高校妇产科专业学科带头人云南省教育厅高校教师教学比赛一等奖 中国实用妇科与产科杂志 编委 女性雄激素过多相关疾病诊断及抗雄激素治疗选择 昆明医科大学第一附属医院妇科黄学惠教授 主要内容 正常女性雄激素来源 肾上腺皮质 卵巢 生化诊断 女性血清雄激素的正常值 患者血清总睾酮水平与临床高雄症状的程度不一定正相关性 段涛 丰有吉译 NOVAK妇科学 第13版 北京 人民卫生出版社 临床症状及体征的检查比测定循环中的激素水平更重要 临床雄激素过多体征的检查诊断要点 高雄激素血症血症导致痤疮的诊断痤疮的临床评分高雄激素血症导致多毛症的诊断多毛症的评分女性高雄激素血症脱发的特点和分级 痤疮的Pillsbury评分系统 中国医师协会皮肤科医师分会 中国痤疮治疗指南 专家组 根据痤疮皮损性质及严重程度可将痤疮分为3度 4级 中国医师协会皮肤科医师分会 中国痤疮治疗指南 专家组 中国痤疮治疗指南 讨论稿 临床皮肤科杂志2008年37卷第5期JClinDermatol May2008 Vol 37 No 5339 毛发和雄激素之间的联系 毛发类型 位置和雄激素敏感性之间的联系 BullentO VisuallyscoringhirsutismHumanReproductionUpdate Vol 16 No 1pp 51 64 2010 通过研究女性的性毛发位置可以初步判断体内雄激素水平 多毛症的评估 改良Ferriman Gallwey评分系统 Li REpidemiologyofhirsutismamongwomenofreproductiveageinthecommunity asimplifiedscoringsystem EurJObstetGynecolReprodBiol 2012Aug 163 2 165 9 赵晓苗改良Ferriman Gallwey评分系统用于广东省育龄期汉族妇女体毛评价的分析中华妇产科杂志 2013 48 06 427 431 中国社区人群多毛评分 一项针对10120名中国社区育龄女性的流行病学研究发现 mF G涉及九个部位 95 5 的研究对象mF G评分 4简化后 主要包括上唇 大腿及下腹三个部位 2分亦可诊断 theareaundertheROCcurvewas0 987 95 CI0 983 0 992 asensitivityof98 7 aspecificityof91 0 LiR etal EurJObstetGynRB2012IF1 843 mF Gscore 4是比较适于中国妇女的多毛标准 脱发具体看哪些部位以及是否有相关评分介绍 女性雄激素性脱发Ludwig分类法 女性AGA严重度分级 Ludwig将女性AGA分为3级 称之为Ludwig分类法 表现为头顶部头发变为稀疏 呈弥漫性脱发 特点是前额部的发际线并不后移 颞部头发很少脱落 PCOS的诊断标准 所有标准的共同点 高雄激素 排卵功能障碍是PCOS的重要表现 PCOS须排除其他高雄激素或引起排卵障碍疾病 先天性肾上腺皮质增生 CAH 柯兴氏综合征 卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤 高泌乳素血症及其它原因的月经异常 下丘脑性闭经 等 高雄在PCOS诊断中具临床重要性 诊断PCOS前需排除其他病因 根据临床表现进行排除诊断 小结 对于雄激素过多症 临床症状及体征的检查比测定循环中的激素水平更重要根据痤疮的位置 数量 形态等可以对痤疮进行诊断并分级全身9个部位的多毛mF G 4分是适合中国女性的多毛诊断标准 简化后 主要包括上唇 大腿及下腹三个部位 2分亦可诊断雄激素过多的诊断以及排除诊断是PCOS确诊的重要依据 主要内容 改变生活方式有助于减轻雄激素过多症 MoranLJ etal CochraneDatabaseSystRev 2011 2 CD007506 总睾酮 0 27 SHBG 2 29 游离睾酮 0 06 总睾酮 0 27 多毛评分 1 19 什么是抗雄激素物质 它们是如何发挥功效的 抗雄激素物质可阻止雄激素 如睾酮 双氢睾酮 对敏感组织发挥其生物学效应适用于治疗痤疮 皮脂溢性皮炎 多毛症和雄激素性脱发适用于治疗前列腺癌 良性前列腺增生 性欲亢进和变性治疗抗雄激素物质包括 一些孕激素 如醋酸环丙孕酮 CPA 屈螺酮螺内酯 非那雄胺和氟他米特 全身性抗雄激素内分泌学 临床特性 主要获益和风险 EE 孕激素复合制剂 螺内酯 氟他胺 非那雄胺 避孕 卵巢癌 子宫内膜癌和结肠癌的风险降低 PCOS病理生理学中的因果效应男性胎儿女性化的风险一般致畸性的风险肝毒性的风险VTE的风险 月经周期稳定性 螺内酯 50 200mg d 非那雄胺 1 5mg d 氟他胺 63 5 250mg d 超适应症使用 疗效较差 致畸超适应症使用 有效 致畸超适应症使用 有效 致死性 肝毒性 致畸风险 具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功于中枢和局部效应 中枢效应降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量局部效应拮抗雄激素对皮肤的作用 中枢效应 抗雄激素物质和GnRH类似物可抑制对睾酮合成的效应 下丘脑 FSH LH 卵巢 垂体 大脑 BarbieriRL TrendsEndocrinolMetab1992 3 1 30 4 CPA 非那雄胺 螺内酯 屈螺酮 睾酮 5 还原酶 DHT 雄激素受体 蛋白质合成 浆膜 细胞核 抗雄激素物质对5 还原酶的抑制作用可降低DHT水平 从而阻断雄激素作用的下游启动 抗雄激素物质可通过与其竞争核雄激素受体来拮抗雄激素的作用 雌激素刺激肝脏合成SHBG 可降低循环中的游离孕酮水平 CPA 螺内酯 氟他米特 屈螺酮 CPA 屈螺酮 局部效应 抗雄激素物质可拮抗雄激素在外周 皮肤 层面上的作用 抗雄激素物质可有效治疗高雄激素性疾病 X X AzzizRetal SeminReproductEndocrinol 1989 7 246 254 Imperato McGinleyJetal JClinEndrocrinolMetab 1993 76 524 528 MurphyAAetal FertilSteril 1990 53 35 39 PyeRJetal BrMedJ 1977 2 1581 1582 痤疮多毛症脱发 X 内分泌学会PCOS诊断与治疗指南 JClinEndocrinMetab FirstpublishedaheadofprintOctober22 2013asdoi 10 1210 jc 2013 2350 激素避孕药是治疗PCOS月经异常和多毛症 痤疮的一线用药 二甲双胍有利于改善代谢 血糖异常和月经不调 但在治疗多毛症 痤疮和不孕症方面 其疗效有限或无疗效 激素避孕药与二甲双胍是治疗青少年PCOS的治疗选择 对于尚未月经初潮 但对有临床或生化高雄激素血症 且第二性征发育明显 如乳腺发育达到或超出Tanner四级水平 的女孩 建议开始予以HC治疗 2 C 青少年PCOS患者的HC治疗 对于可疑PCOS的青少年患者 如果治疗目的是痤疮 多毛 无排卵相关症状或避孕 建议将HC作为一线治疗选择 2 C 对于可疑PCOS的超重或肥胖的青少年患者 如果治疗的目的是减重 亦建议将生活方式治疗作为一线治疗选择 2 C 对于尚未月经初潮 但对有临床或生化高雄激素血症 且第二性征发育明显 如乳腺发育达到或超出Tanner四级水平 的女孩 建议开始予以HC治疗 2 C 对于青少年患者的HC使用最佳维持时间目前尚不明确 EndocrineSociety JClinEndocrinolMetab 2013Dec 98 12 4565 92 二甲双胍 指南反对将二甲双胍作为改善PCOS患者皮肤症状 预防怀孕相关并发症 肥胖的一线治疗用药 2 C 建议将二甲双胍用于有2型糖尿病或糖耐量异常且生活方式治疗失败的PCOS患者 1 B 对于月经不规律且不能用HC治疗的PCOS患者 建议将二甲双胍作为二线治疗选择 2 B EndocrineSociety JClinEndocrinolMetab 2013Dec 98 12 4565 92 小结 抗雄激素治疗主要通过抗性腺活性以及抗雄激素活性发挥作用与螺内酯 氟他胺 非那雄胺等抗雄药物相比 含有抗雄活性的孕激素的雌孕激素复方制剂可以同时发挥抗性腺活性和抗雄活性 并且有避孕 规律月经周期等获益雌孕激素复方制剂可以抑制卵巢以及肾上腺来源的雄激素合成 也可以通过促进性激素结合球蛋白的合成以降低游离睾酮 具有抗雄活性的孕激素还可以通过抑制5a还原酶以及拮抗雄激素受体以阻断雄激素的外周作用CPA是目前抗雄活性最强的孕激素 主要内容 改善雄激素过多相关的症状和体征 炔雌醇 醋酸环丙孕酮片抗雄激素的机制 炔雌醇 醋酸环丙孕酮片的适用人群 育龄女性雄激素敏感性疾病 包括 中重度痤疮 有或无皮脂溢 多毛症 对治疗痤疮 炔雌醇环丙孕酮片应用于不适宜采用局部治疗或全身抗生素治疗的痤疮 多囊卵巢综合征的高雄激素血症的临床表现 COC治疗痤疮 指南推荐 均肯定了达英35 CPA良好的抗雄有效性 对于有中或重度痤疮或高雄激素表现 脂溢性皮炎 痤疮 多毛 脂溢性脱发 的患者应及早开始使用雄激素水平正常但持续出现炎性丘疹 结节 脓疱的痤疮 中或重度痤疮 的患者应使用雄激素水平正常但月经期爆发的痤疮应使用COC一般用药3 6个月见效 多囊卵巢综合征的诊断治规范 中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组 2011 达英 35对痤疮的作用 n 1 161 恢复正常者的比例 只要青春美丽不要 痘 在对PCOS患者进行的一项研究中 n 82 多毛症的患者 根据Ferriman Gallwey FG 评分分为轻度 中度或重度 FalsettietalEfficacyofcombinedethinyloestradiol 0 035mg andcyproteroneacetate 2mg inacneandhirsutisminwomenwithpolycysticovarysyndrome JObstetGynaecol1997 17 6 565 568 炔雌醇 醋酸环丙孕酮片显著改善多毛症 73 的多毛症患者在研究结束时 48个周期 痊愈100 的轻度 中度多毛症患者在研究结束时痊愈 含去氧孕烯 醋酸环丙孕酮和屈螺酮的口服避孕药治疗多毛的疗效比较研究 1 69 5 29 2 12 改良Ferriman Gallwey评分 设计 双盲 随机 对照试验 N 171研究持续时间 12个月 在第12个月存在显著差异 SudhindraMohanBhattacharya M D andAyanJha D P H FertilityandSterility Vol 98 No 4 October2012 6个月12个月 达英 35 治疗后总体Ferriman Gallway评分的降低率 n 63 达英 35治疗60个周期后 n 140 在周期12 24后 所有痤疮病例均得到治愈69 多毛症病例得到治愈其中100 中度多毛症治愈80 的严重多毛症转变为轻 中度 FalsettiL etal ManagementofHirsutism AmJClinDermatol2000Mar Apr 1 2 89 99FalsettiL etal Efficacyofthecombinationethinylestradiolandcyproteroneacetateonendocrine clinicalandultrasonographicpropolycysticovariansyndrome HumanReproduction2001 16 1 36 42 炔雌醇 醋酸环丙孕酮片长期治疗多毛症状疗效更优 多毛症需管理更长时间才能获得满意临床疗效 雄激素与卵泡发育的关系 PCOS大量卵泡闭锁的机制研究 目前 对于PCOS患者中过量的雄激素导致大量卵泡闭锁的机制有多种解释 第一 雄激素能够调节卵泡发育过程中起重要作用的基因的表达 第二 在早中期卵泡发育过程中 雄激素通过颗粒细胞中AR促进颗粒细胞的分化 这是因为雄激素促进FSH作用 从而引起下游的CAMP水平有一定程度的升高 第三 过高的雄激素水平促进早期卵泡的生长 导致直径2 5mm的小卵泡过多 在后期的优势卵泡选择过程中 过多的可选择卵泡抑制优势卵泡选择过程从而发生紊乱 导致大量卵泡发生闭锁 抗高雄治疗后窦卵泡数减少 陶玉 戴晴 张德永 张以文等 应用复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征及合并耐氯菧酚不育的探讨 中华妇产科杂志1999年9月 雄激素水平降低后促排卵的敏感性和妊娠结局改善 林松 达英35预处理治疗多囊卵巢综合征疗效分析 中国妇幼保健2010年第25卷 降雄治疗时间与超促排卵的治疗结局 陈巧莉 叶虹 多囊卵巢综合征患者IVF ET前达英 35预处理不同时间临床效果分析 生殖与避孕 2010年10月 本研究结果 炔雌醇 醋酸环丙孕酮片的安全性 FalsettiL etal Efficacyofthecombinationethinylestradiolandcyproteroneacetateonendocrine clinicalandultrasonographicpropolycysticovariansyndrome HumanReproduction2001 16 1 36 42 达英 35 治疗PCOS高雄表现12个周期后血糖代谢优化 n 140 IGF I在治疗12个周期时显著降低 在60个周期时降低42 IGFBP 1在治疗12个周期时显著提高 在60个周期时升高199 胰岛素浓度和空腹血糖 胰岛素比率在治疗期间不会发生显著变化 对血糖代谢的影响 L Falsetti E Pasinetti ActaObstetGynecolScand 1995 74 56 60 mg dl 达英 35 治疗PCOS高雄表现36个周期后对血脂的影响 n 72 P 0 05 72名PCOS女性患者应用达英 35治疗12个周期后 载脂蛋白A1增加34 高密度脂蛋白增加19 疗效持续至治疗结束 且具有统计学意义 N 72 对血脂代谢的影响 对凝血系统的影响 HCs中使用的雌激素 炔雌醇可通过增强促凝血系统活性 降低纤溶系统活性 形成高凝状态 并且能增强血小板的黏附性 增加VTE的发生风险 随着炔雌醇含量的降低 HCs的VTE风险正在下降 HCs中使用的不同孕激素对VTE风险的影响未达成一致 低剂量HCs的VTE风险低于妊娠及产后女性VTE风险在HCs第一年使用期内最高 在首次开始使用某种HC或重新开始 4周或更长停药间期后 使用相同或另一种不同HC后会出现风险增加 JickSS BMJ2011 342 d2151 2Lidegaard BMJ2009 339 b2890 3ParkinL BMJ2011 342 d2139 4 ReidRL JFamPlannReprodHealthCare2010 36 3 117 22 5Dingeretal Contraception2007 75 5 344 54 6Rabeetal ThrombophilieundKontrazeption2011 7Dingeretal PharmacoepidemiolDrugSaf2010 19 S1 S214 5 低剂量复方激素类避孕药 HCs 相关的静脉血栓