细胞免疫应答PPT课件

2020 4 6 可编辑 1 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答 2020 4 6 可编辑 2 概述 免疫应答 immuneresponseIr 是指机体受抗原刺激后 体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原 发生活化 增殖 分化或失能 凋亡 进而表现除一定生物学效应的全过程 免疫应答分为三个阶段 抗原识别阶段 增殖分化阶段 效应阶段 免疫应答 2020 4 6 可编辑 3 概述 适应性免疫应答的类型 B细胞介导的体液免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答 适应性免疫应答发生的场所 免疫应答 外周免疫器官 2020 4 6 可编辑 4 细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程 概述 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个阶段 T细胞特异性识别抗原阶段T细胞活化 增殖和分化阶段效应性T细胞的产生及效应阶段 概念 2020 4 6 可编辑 5 初始T细胞随血循环达外周淋巴器官 并不断在体内循环 以便随时识别进入机体的抗原 初始T细胞识别抗原肽后 活化 增殖并分化为效应T细胞 进而清除抗原及实现对免疫应答的调节 在免疫应答过程中 部分活化T细胞分化为记忆T细胞 memoryTcell 概述 2020 4 6 可编辑 6 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答 第一节T细胞对抗原的识别第二节T细胞的活化 增殖和分化第三节T细胞的效应功能 2020 4 6 可编辑 7 2020 4 6 可编辑 8 T淋巴细胞对抗原的识别 免疫应答 基本概念 初始T细胞膜表面抗原识别的受体TCR与APC表面的抗原肽 MHC分子复合物特异结合的过程称为抗原识别 antigenrecognition 这是T细胞特异活化的第一步 TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中 必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子 这种特性称为MHC限制性 MHCrestriction MHC限制性决定了任何T细胞仅识别由同一个体APC表面的MHC分子提呈的抗原肽 2020 4 6 可编辑 9 2020 4 6 可编辑 10 T淋巴细胞对抗原的识别 一 APC向T细胞提呈抗原的过程 外源性抗原在局部被APC摄取 加工和处理 以抗原肽 MHC 类分子复合物的形式表达于APC表面 将抗原提呈给CD4 Th细胞识别 Th细胞通过CK的产生与分泌 调节细胞和体液免疫应答 内源性抗原 以抗原肽 MHC 类分子复合物的形式表达于细胞表面 供特异性CD8 T细胞识别 CD8 T细胞活化 增殖和分化为效应细胞后 发挥细胞毒性T细胞 cytotoxicTcell 的功能 2020 4 6 可编辑 11 T淋巴细胞对抗原的识别 二 APC与T细胞的相互作用 一 T细胞与APC的非特异结合 二 T细胞与APC的特异性结合 初始T细胞进入淋巴结的副皮质区 利用表面的粘附分子 LFA 1 CD2 与APC表面相应配体 ICAM 1 LFA 3 结合 可促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合抗原肽的能力 上述结合是可逆而短暂的 未结合的T细胞再次进入淋巴细胞再循环 在T细胞与APC短暂结合的过程中 若TCR识别相应的特异性抗原肽 MHC复合物 pMHC 后 则T细胞可与APC发生特异性结合 并由CD3向保内传递信号 稳定并延长T细胞与APC间结合的时间 从而诱导抗原特异性T细胞激活和增殖 T细胞和APC表面多种协同刺激分子有助于维持和加强T细胞与APC的直接接触 这在细胞免疫应答的启动中发挥重要作用 2020 4 6 可编辑 12 二 T细胞与APC的特异性结合 T细胞与APC之间的作用并不是细胞表面分子间随机分散的相互作用 而是在细胞表面独特的区域上聚集着一组TCR 其周围是一圈粘附分子 这个特殊的结构称为免疫突触 immunologicalsynapse 在免疫突触形成的初期 TCR pMHC分散在新形成的突触周围 然后向中央移动 最终形成TCR pMHC位于中央 周围是一圈LFA 1 ICAM 1相互作用的结构 功能 增强TCR与pMHC相互作用的亲和力 促进T细胞信号转导分子的相互作用 信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构和功能变化 从而参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥 2020 4 6 可编辑 13 APC通过免疫突触与T细胞相互作用 一系列免疫分子参与和调节免疫突触的形成及信号转导 2020 4 6 可编辑 14 免疫突触形成第一阶段 接触面的形成 CD4 CD8分子在该阶段可稳定T细胞与APC的接触 为TCR pMHC结合提供条件 免疫分子的相互连接 2020 4 6 可编辑 15 第二阶段即TCR pMHC的移动 发生在第一阶段的约5分钟后 TCR pMHC复合物向接触面的中央移动 与此同时 LFA 1 ICAM 1向周围移动 多肽 MHC复合体的移动 2020 4 6 可编辑 16 第三阶段是免疫突触的形成 位于中央的TCR pMHC复合物不再移动 在其周围形成由LFA 1和ICAM 1等分子相互结合所形成的环状结构 这种成熟的免疫突触可持续1h以上 免疫突触的形成 2020 4 6 可编辑 17 第二节T细胞的活化 增殖和分化 一 T细胞活化涉及的分子 一 T细胞活化的第一信号 APC提呈pMHC T细胞 TCR特异性识别MHC分子槽中的抗原肽 CD3和CD4 CD8分子胞质段尾部聚集 激活与胞质段尾部相连的酪氨酸激酶 CD3分子胞质区ITAM中的酪氨酸磷酸化 启动激酶活化的级联反应 激活转录因子 细胞增殖及分化相关基因的转录激活 发挥相应的功能 T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用 T细胞活化的第一信号来自T细胞对抗原的识别 T细胞活化的第二信号来自APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号 2020 4 6 可编辑 18 T细胞与APC表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化第二信号 根据效应不同 将协同刺激分子分为正性 负性共刺激分子 正性共刺激分子 CD28 B7作用是促进IL 2基因转录和稳定IL 2mRNA 从而促进IL 2合成 负性共刺激分子 CTLA4 B7作用是介导负性信号的传导 有效地调节了适度的免疫应答 激活的专职APC上调表达协同刺激分子 触发有效的协同刺激信号 缺乏 阻断协同刺激信号使自身反应性T细胞处于无能状态 从而维持自身免疫耐受 二 T细胞活化的第二信号 2020 4 6 可编辑 19 双信号活化 双识别 第一信号 2020 4 6 可编辑 20 三 细胞因子促进T细胞充分活化 T细胞的充分活化 有赖于双信号和多种细胞因子的参与 活化的APC和T细胞可分泌IL 1 IL 2 IL4 IL 6 IL 10 IL 12 IL 15和IFN 等多种细胞因子 在T细胞激活中发挥重要作用 2020 4 6 可编辑 21 静止T细胞 活化T细胞 T细胞增殖 分化 T细胞活化中IL 2的作用 2020 4 6 可编辑 22 T细胞的活化 IL 1 IL 2 IL 6 IL 12等 双信号活化 第一信号 双识别 抗原肽MHC CD4 CD8 第二信号 协同剌激 B7 CD80 86 CD28 增强信号 细胞因子 小结 2020 4 6 可编辑 23 二 T细胞活化的信号转导途径 TCR的胞膜外区可识别特异性pMHC 但其胞质区很短 要借助于CD3分子及CD4 CD8分子和CD28分子的辅助 才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部 使转录因子活化 转位到核内 活化相关基因 这一过程称为T细胞活化的信号转导 signaltransduction 2020 4 6 可编辑 24 TCR结合抗原肽 TCR的位置和构象改变 受体交联 PTK激活 T细胞活化信号的转导 ITAM磷酸化 ZAP 70活化 转录因子活化 靶基因的转录 2020 4 6 可编辑 25 参与T细胞活化早期的蛋白酪氨酸激酶 proteintyrosinekinase PTK 主要有p56Lck和p59Fyn及ZAP 70等 p56Lck主要与CD4 CD8胞内段的尾部相连 p59Fyn主要与CD3的 链相连 而ZAP 70存在于胞质内 TCR结合pMHC后 CD3 CD4 CD8胞质尾部聚集在一起 产生激酶活化的级联反应 将活化信号传递给下游的其他分子 TCR活化信号胞内传导的主要途径有两条 PLC 活化途径和MAP激酶活化途径 T细胞活化信号的转导 2020 4 6 可编辑 26 APC MHCII类分子 CD4 TCR CD3 Lck ZAP 70 Tcell ITAM Fyn T细胞活化相关分子及其布局 2020 4 6 可编辑 27 2020 4 6 可编辑 28 APC MHCII类分子 CD4 TCR CD3 Lck ZAP 70 Tcell ITAM Fyn TCR活化信号胞内转导的主要途径 2020 4 6 可编辑 29 APC MHCII类分子 CD4 TCR CD3 Lck ZAP 70 Tcell ITAM Fyn TCR及其辅助受体启动T细胞活化信号 2020 4 6 可编辑 30 TCR CD3 CD4 CD8 CD45 ZAP 70 Fyn Lck Fyn和Lck使CD3和 链上的ITAMs的酪氨酸残基磷酸化 继而使含SH2功能区的ZAP 70结合其上 受体交联活化PTK 在T细胞中主要是Fyn和Lck活化 蛋白酪氨酸磷酸酶增强Fyn和Lck的活化 Lck活化ZAP 70进而活化PLC 和生长因子受体结合蛋白 GRB 2 细胞膜 细胞浆 2020 4 6 可编辑 31 PLC 分解磷脂肌醇二磷酸 PIP2 产生甘油二酯 DAG 和三磷酸肌醇 IP3 M SOS活化 IP3增加胞内Ca2 浓度活化磷酸酶和钙调磷酸酶 Calcineurin Ras GDPRas GTP 失活状态 激活状态 钙调磷酸酶活化转录因子NFAT nuclearfactorofactivatedTcells MAP激酶活化 转录因子 NF B NFAT和AP 1 结合到基因的启动子部位 促使基因转录 DAG和Ca2 活化PKC PKC活化转录因子NF B 细胞浆 Raf蛋白活化 2020 4 6 可编辑 32 三 T细胞活化信号涉及的靶基因 T细胞活化信号 免疫应答 磷脂酰肌醇代谢途径 Ras MAP激酶途径 激酶磷酸化的级联反应 转录因子进入细胞核内 与T细胞效应分子编码基因调控区部位结合 增强启动子的活性 调控涉及细胞增殖及分化的细胞基因 2020 4 6 可编辑 33 T细胞活化信号涉及的靶基因 编码T细胞效应分子基因包括细胞因子基因 细胞因子受体基因 粘附分子基因和MHC等 因T细胞活化信号转导级联反应的复杂性 构成T细胞应答的多样性 在不同细胞因子的作用下 活化的T细胞分化成具有不同功能的效应细胞 部分细胞分化成记忆细胞 2020 4 6 可编辑 34 转录因子活化及基因表达 转录因子活化NF ATNF BAP 1基因表达 2020 4 6 可编辑 35 多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程如IL 2 IL 4 IL 6 IL 7 IL 12 IL 15 IL 18 其中IL 2是促进T细胞增殖最重要的因子 四 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 2020 4 6 可编辑 36 静止T细胞表达低水平的中亲和力IL 2R 由 两条链组成 激活的T细胞表达高亲和力IL 2R 由 三条链组成 并分泌IL 2 T细胞迅速增殖后 定向分化为效应性T细胞 CD4 T细胞辅助性T细胞 Th CD8 T细胞细胞毒T细胞 CTL 四 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 2020 4 6 可编辑 37 1 CD4 T细胞的增殖分化 初始CD4 T细胞 Th0 Th1 Th2 IL 4 IL 12 IFN 介导细胞免疫应答 介导体液免疫应答 Tregs CD4 CD25 Foxp3 免疫抑制免疫调节维持自身耐受 小鼠Th17 人Th17 IL 6 TGF IL 1 IL 17 分泌 调节自身免疫性疾病与感染性疾病 2020 4 6 可编辑 38 初始CD8 T细胞激活有以下两种方式 1 Th细胞依赖性 CD8 T细胞的激活 需要APC和CD4 T细胞的辅助 活化的Th细胞分泌细胞因子作用与CTL前体细胞 抗原肽 MHC 分子刺激的特异性活化信号作用下 增殖分化为CTL 2 Th细胞非依赖性 高表达协同刺激分子的病毒感染DC 不需要Th细胞的辅助而直接刺激CD8 T细胞产生IL 2 诱导其增殖分化为CTL 2 CD8 T细胞的增殖分化 2020 4 6 可编辑 39 第三节T细胞的效应功能 两类重要的细胞效应1 CD4 T细胞活化M 而诱生炎症 抗胞内菌感染 2 CD8 CTL细胞杀伤靶细胞 免疫应答 2020 4 6 可编辑 40 1 Th1细胞对巨噬细胞的作用激活巨噬细胞 Th1细胞产生IFN 等活化巨噬细胞 Th1细胞表达CD40L与M 表面CD40结合 激活M 诱生并募集M Th1细胞产生IL 3 GM CSF促进骨髓造血干细胞分化为M Th1细胞产生TNF TNF 和MCP 1等募集炎症细胞在感染灶部位 一 Th1细胞的生物学活性 免疫应答 2020 4 6 可编辑 41 IFN IFN R CD40L CD40 Th细胞 活化 CD40分子和TNF受体表达增加 TNF 分泌 协同IFN 增加巨噬细胞抗胞内微生物作用 B7分子和MHCII分子的表达增加 M 2020 4 6 可编辑 42 2 Th1细胞对T细胞的作用 产生IL 2等细胞因子 促进Th1 Th2 CTL NK细胞等细胞的活化与增殖 3 Th1细胞对B细胞的作用 Th1细胞分泌IFN 诱导活化B细胞产生调理性抗体 4 Th1细胞对中性粒细胞的作用 Th1细胞产生淋巴毒素和TNF 可活化中性粒细胞 杀伤病原体 免疫应答 2020 4 6 可编辑 43 2020 4 6 可编辑 44 Th1分泌的细胞因子及其诱导炎症作用 2020 4 6 可编辑 45 二 Th2细胞的生物学活性 1 辅助体液免疫应答 分泌IL 4 IL 5 IL 10 IL 13等细胞因子促进B细胞增殖分化和抗体产生 2 参与超敏反应性炎症 分泌细胞因子激活肥大 嗜酸性粒 嗜碱性粒细胞 参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染 2020 4 6 可编辑 46 三 Th17细胞的生物学活性 1 分泌IL 17 刺激上皮细胞 内皮细胞 成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子 1 分泌IL 8 MCP 1等趋化因子 趋化和募集中性粒细胞和单核细胞 2 分泌IL 1 IL 6 TNF 和PGE 2扥国有道局部炎症反应 3 分泌G CSF和GM CSF等集落刺激因子 活化中性粒细胞和单核细胞 并刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞 2 泌IL 17 刺激上皮细胞 角朊细胞分泌防御素等抗菌物质 以及募集和活化中性粒细胞等 在固有免疫中发挥重要作用 2020 4 6 可编辑 47 1 效 靶细胞结合双信号识别 二 CTL细胞的效应功能 2 CTL的极化细胞骨架系统 高尔基体 胞浆颗粒等向效 靶接触部位重新排列 分布 保证CTL分泌的效应分子有效作用于所接触的靶细胞 CD8 Tc细胞 CTL 介导的细胞毒作用分泌细胞毒素及诱导靶细胞凋亡 杀伤带抗原的靶细胞 2020 4 6 可编辑 48 3 致死性攻击 1 穿孔素 颗粒酶途径 穿孔素 perforin 插入靶细胞形成孔道 使靶细胞崩解 颗粒酶 granzyme 进入靶细胞激活Caspase10 引发激联反应 激活DNA内切酶 核小体断裂 导致靶细胞死亡 2 Fas FasL途径 效应CTL表达FasL 并分泌TNF LT 这些效应分子与靶细胞表面的Fas和TNFR结合 通过激活胞内胱天蛋白酶 Caspase 参