阿托伐他汀钙(CTD格式)注册申报资料

精品文档 1欢迎下载 目 录 3 2 S 13 2 S 1 基本信息基本信息 2 2 3 2 S 1 1 药品名称 2 3 2 S 1 2 结构 2 3 2 S 1 3 理化性质 2 3 2 S 23 2 S 2 生产信息生产信息 2 2 3 2 S 2 1 生产商 2 3 2 S 2 2 生产工艺和过程控制 2 3 2 S 2 3 物料控制 6 3 2 S 2 4 关键步骤和中间体的控制 6 3 2 S 2 5 工艺验证和评价 7 3 2 S 2 6 生产工艺的开发 7 3 2 S 3 3 2 S 3 特性鉴定特性鉴定 7 7 3 2 S 3 1 结构和理化性质 7 3 2 S 3 2 杂质 7 3 2 S 43 2 S 4 原料药的质量控制原料药的质量控制 8 8 3 2 S 4 1 质量标准 8 3 2 S 4 2 分析方法 9 3 2 S 4 3 分析方法的验证 9 3 2 S 4 4 批检验报告 10 3 2 S 4 5 质量标准制定依据 10 3 2 S 53 2 S 5 对照品对照品 1010 3 2 S 63 2 S 6 包装材料和容器包装材料和容器 1010 3 2 S 73 2 S 7 稳定性稳定性 1010 3 2 S 7 1 稳定性总结 10 3 2 S 7 2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 10 3 2 S 7 3 稳定性数据汇总 10 精品文档 2欢迎下载 3 2 S 1 基本信息 3 2 S 1 1 药品名称 中文名称 阿托伐他汀钙 英文名称 Atorvastatin Calcium 化学名称 calcium 3R 5R 7 2 4 fluorophenyl 3 phenyl 4 phenylcarbamoyl 5 propan 2 ylpyrrol 1 yl 3 5 dihydroxyheptanoate CAS 号 134523 03 8 3 2 S 1 2 结构 化学结构式 分子式 C66H68Ca2F2N4O10 分子量 1195 4197264 手性中心 具有 2 个手性碳 3 2 S 1 3 理化性质 性状 白色或类白色粉末 无色 无味 稍有吸湿性 溶解性 易溶于酒精甲醇 微溶于氯仿 几乎溶于水 乙酸乙酯 乙醚和环己烷 熔点 或沸点 比旋度 9 7 干燥失重 3 6 3 2 S 2 生产信息 3 2 S 2 1 生产商 1 供应商信息 生产商重庆康施恩化工有限公司 地址重庆市九龙坡区科园四街 70 号标准厂房 IJ 座 4 楼康施恩 联系电话 86 023 68549356 传真号码 86 023 68442044 2 生产厂址 生产商重庆康施恩化工有限公司 地址重庆市九龙坡区科园四街 70 号标准厂房 IJ 座 4 楼康施恩 联系电话 86 023 68549356 传真号码 86 023 68442044 3 2 S 2 2 生产工艺和过程控制 1 工艺流程图 第一步 合成中间体 M 4 4 氟 2 甲基 1 氧丙基 氧代 N 二苯基苯丁酰胺 简称 M 4 第二步 侧链 ATS 9 的合成 以 R 4 氰基 3 羟基丁酸乙酯为原料 合成 4R cis 6 氨乙基 2 2 二甲基 1 3 二氧六环 4 乙酸叔丁酯 ATS 9 第三步 在正庚烷 四氢呋喃 甲苯组成的混合溶剂中先加入 ATS 9 与特戊酸反应 再升温反应 精品文档 3欢迎下载 2 工艺描述 1 中间体 M 4M 4 的合成 以苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺为原料 以异丙醇为溶剂 在碳酸钾的作用下 得到高纯 度的中间体 M 4 精品文档 4欢迎下载 第一工序中所用的物料 名称 分子式 分子量 级别投料量投料比 苯乙酰氯 氟苯 氯化铝 溴 三氯甲烷 异丁酰乙酰苯胺 碳酸钾 异丙醇 操作 描述详细操作程序 2 侧链 ATS 9 的合成 第 1 步 以氯代乙酰乙酸乙酯为原料 用生物催化的方式同样得到了 ee 值 99 的手性中 间体 第二工序第 1 步中所用的物料 名称 分子式 分子量 级别投料量投料比 氯代乙酰乙酸乙酯 生物催化酶 氯化氢 操作 描述详细操作程序 第 2 步 以 R 4 氰基 3 羟基丁酸乙酯为原料 通过 LDA 二异丙基氨基锂 脱质子缩 合 再经 NaBH4选择性还原生成顺式二醇化合物 经双羟基保护后 再以雷尼镍 Raney Ni 还原氰基得到 ATS 9 精品文档 5欢迎下载 第二工序第 2 步中所用的物料 名称 分子式 分子量 级别投料量投料比 R 4 氰基 3 羟基 丁酸乙酯 乙酸叔丁酯 二异丙基氨基锂 硼氢化钠 甲磺酸 雷尼镍 氢气 甲醇 氨气 操作 描述详细操作程序 3 阿托伐他汀钙粗品生成及精制 M 4 与 ATS 9 以正庚烷 甲苯 四氢呋喃 4 1 1 1 为混合溶剂 在 90 条件下反应 20 h 制备重要关环产物 后者经羟基脱保护 酯水解得到目标产物 将阿托伐他汀钙粗品溶于适量的水 乙酸乙酯中 用液氨调节 pH 值约为 8 然后加入 醋酸钙的水溶液 再次调 pH 值为 8 加热搅拌 2h 冷却至 30 35 分离得有机相 再经 水洗 过滤 萃取 减压蒸馏等步骤得到固体产品 再将其加入环己烷中 搅拌过滤 在 30 35 下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙 精品文档 6欢迎下载 第三工序所用的物料 名称 分子式 分子量 级别投料量投料比 正庚烷 甲苯 四氢呋喃 新戊酸 甲醇 氢氧化钠 乙酸乙酯 液氨 醋酸钙 操作 描述详细操作程序 回收再利用 部分溶剂的回收再利用 拥有控制标准及验证资料支持不影响产品质量 粗品 合成工序中的中间体 M 4 处理后回收再利用 处理后检验控制 以及相关验证数据 返工 Reprocessing 必要时某些工序 例如回流工序 可能会进行返工操作 拥有相应 的验证支持数据 再加工 Reworking 不会进行再加工操作 由于此操作涉及将不合格品再加工使其合格 各个工序产品的收率 中间体收率范围 中间体 M 4 侧链 ATS 9 阿托伐他汀钙粗品 阿托伐他汀钙 3 生产设备 列表主要设备的型号 代码及技术参数 4 列表给出拟大生产的批量范围 kg g 批 3 2 S 2 3 物料控制 1 按照工艺工序顺序 列明生产中用到的起始物料 苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺 氯代乙酰乙酸乙酯 起始物料控制信息 物料名称质量标准生产商使用步骤 精品文档 7欢迎下载 提供上述物料的质量标准 原厂标准或内控标准 包括项目 检测方法和可接受限度 提供其制备工艺资料 详述各物料的质量控制分法 2 提供反应试剂 溶剂 催化剂的质量控制信息 明确引用标准 或提供内控标准 包括项目 检测方法和限度 详述各物料的质量控制分法 3 2 S 2 4 关键步骤和中间体的控制 本品工艺包含 3 步关键步骤 第一步 根据文献及试验结果考察 说明关键步骤的确定依据 例如 AlCl3以及碳酸钾 浓度的控制 温度 反应时间 反应名称关键参数控制范围 列表给出关键中间体的质量控制标准 及方法规程 并包含各批次检验结果汇总 第二步 根据文献及试验结果考察 说明关键步骤的确定依据 使用生物催化酶应特别 注意反应温度 保持其活性 反应名称关键参数控制范围 列表给出关键中间体的质量控制标准 及方法规程 并包含各批次检验结果汇总 第三步 根据文献及试验结果考察 说明关键步骤的确定依据 正庚烷 甲苯 四氢呋喃 混合溶剂的比例 以及粗品精制过程中温度 结晶时间的控制 反应名称关键参数控制范围 列表给出关键中间体的质量控制标准 及方法规程 并包含各批次检验结果汇总 3 2 S 2 5 工艺验证和评价 工艺验证已按照 3 2 S 2 2 所述工艺开展 或计划开展 生产工艺完全按照申报工艺 生产环境符合 GMP 要求 相关系统及设施 设备均完成确认验证并且结果合格 附完整的工 艺验证方案和验证报告 批生产记录样稿 如尚未开展验证 还应附验证承诺书 3 2 S 2 6 生产工艺的开发 阿托伐他汀钙的合成方法较多 本品以Paal Knorr 合成法进行阿托伐他汀钙的全合成 Paal Knorr 合成法的核心是重要中间体M 4M 4 4 氟 2 甲基 1 氧代丙基 氧代 N 二 苯基苯丁酰胺 和阿托伐他汀中间体ATSATS atorvastatinintermediates 的合成 即ATS ATS 9 9 4R cis 6 氨乙基 2 2 二甲基 1 3 二氧六环 4 乙酸叔丁酯 ATS 9ATS 9 与M 4M 4 经 Paal Knorr反应得到阿托伐他汀内酯 再经水解得到阿托伐他汀钙 当化合物M 4M 4 与ATS 9ATS 9 的摩尔比为4 1 以环己烷 四氢呋喃或者两者的混合物为溶剂 以特戊酸为催化剂时 在 90 条件下反应20 h 制备重要关环产物 后者经羟基脱保护 酯水解得到 过量的中间 体M 4M 4 可以通过后处理回收再利用 这对于工业生产具有重要的意义 阿托伐他汀钙盐可以晶体和无定形固态2 种形式存在 科学家发现无定形阿托伐他汀 钙固体溶出度和口服吸收效果都优于晶体阿托伐他汀钙 为此 开发了高收率制备无定形阿 托伐他汀钙的方法 优化后向阿托伐他汀钙粗产品中加入适量的水 乙酸乙酯将其溶解 用 精品文档 8欢迎下载 液氨调节溶液的pH 值 约为8 然后加入醋酸钙的水溶液 再次用液氨调节pH 值 约为8 在35 40 下搅拌2 h 后 将反应液冷却至30 35 分离得有机相 再经水洗 过滤 乙 酸乙酯萃取 减压蒸馏等步骤得到固体产品 再将其加入环己烷中 搅拌30min 过滤 再 用环己烷洗 在30 35 下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙 3 2 S 3 特性鉴定 3 2 S 3 1 结构和理化性质 1 结构确证 列出阿托伐他汀钙的结构确证结果 例如元素分析 IR UV NMR 和 MS 明确结构确证用阿托伐他汀钙的制备工艺 精制方法 纯度 以及对照品的来源和纯度 提供结构确证所有数据 文献资料及图谱 并对具体的研究数据和图谱进行详细解析 2 理化性质 阿托伐他汀钙存在晶型和无定型两种 质量标准中包含对映体纯度的检查项目 阐述对 映体的研究方法 通过工艺实现控制和结果 提供晶型研究图谱及结果 3 2 S 3 2 杂质 1 按下表列明已鉴定的杂质 有机杂质情况分析 杂质名称杂质结构杂质来源LODLOQ 阿托伐他汀相关杂质 A 去氟杂质 阿托伐他汀相关杂质 B 3S 5S 异构体 分子式 C33H34FN2O5 1 2Ca CAS 号 1105067 88 6 阿托伐他汀相关杂质 C 双氟杂质 分子式 C33H34FN2O5 2 Ca 3H2O CAS 号 887196 25 0 阿托伐他汀 相关杂质 D 阿托伐他 汀环氧化物 分子式 C26H22FNO4 CAS 号 148146 51 4 简述工艺过程中杂质来源的控制 确定杂质限度的依据 提供上述杂质结构确证的数据 或图谱 如有 列表给出上述杂质的检验结果 批号 杂质名称限度 XxxxXxxxXxxx 阿托伐他汀相关杂质 A 去氟杂质 0 3 阿托伐他汀相关杂质 B 3S 5S 异构体 0 3 阿托伐他汀相关杂质 C 双氟杂质 0 3 阿托伐他汀 相关杂质 D 环氧化物 0 3 其他杂质 0 1 杂质总量 2 2 残留溶剂 列出给出可能出现的残留溶剂 控制限度的确定依据 ICH 指导原则 共三类溶剂的详 细分析 3 无机杂质 由于合成工艺中催化剂含有重金属元素等 精品文档 9欢迎下载 3 2 S 4 原料药的质量控制 3 2 S 4 1 质量标准 列表提供质量标准 方法列出索引药典方法 检查项目方法放行标准限度标准限度 外观 USP34 红外光谱 鉴别 钙 相关杂质 A 去氟杂 质 相关杂质 B 3S 5 S 异构体 相关杂质 C 双氟杂 质 相关杂质 D 环氧化 物 有关物 质 总杂 残留溶剂 旋光性 水分 重金属 硫酸盐 对映体纯度 含量 3 2 S 4 2 分析方法 简述上述检测项目分析方法所参考的药典 详细分析方法规程 包含所有项目 3 2 S 4 3 分析方法的验证 列表汇总整理验证结果 1 有关物质 有关物质测定方法学验证总结 项目验证结果 专属性 定量限 检测限 线性 精品文档 10欢迎下载 范围 重现性 精密度 回收率 附该分析方法的方案 及报告结果 2 残留溶剂 残留溶剂测定方法学验证总结 项目验证结果 专属性 定量限 检测限 线性 范围 重现性 精密度 回收率 耐用性 附该分析方法的方案 及报告结果 3 含量 含量测定方法学验证总结 项目验证结果 线性 重现性 精密度 准确度 附该分析方法的方案 及报告结果 3 2 S 4 4 批检验报告 列表汇总三个连续批次的检验报告 按照 2 3 S 4 1 提供的标准格式 附三批产品的 检验报告书 3 2 S 4 5 质量标准制定依据 质量标准制定依据 相关药典依据 以及质量对比研究结果 如有相关文献应附文献原 文 及解析 3 2 S 5 对照品 列表给出所有对照品 来源 批号 并简述含量和纯度标定的方法及结果 3 2 S 6 包装材料和容器 1 内包材介绍及控制 例如双层 PE 附该包材的质量标准及分析方法 2 外包材介绍及控制 例如铝听桶 附该包材的质量标准及分析方法 3 包装材料的适用性及兼容性 3 2 S 7 稳定性 3 2 S 7 1 稳定性总结 样品情况 按下表填写 批号生产日期生产地点批量包装试验类型 例如 影响因素 加速或长期试 精品文档 11欢迎下载 验 详述稳定性方案 具体试验的目的等信息 检验分析方法 3 2 S