一氧化氮生物系统与其药理学作用-2015年

1 一氧化氮生物系统及其药理学作用 2 以前的认识 NO是一种大气污染物 是吸烟 汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体 可破坏臭氧层导致酸雨 甚至致癌 它还曾作为化学毒剂应用于战争 一氧化氮是什么 3 现在的认识 NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子 在神经细胞间的信息交流与传递 血压恒定的维持 免疫系统的宿主防御反应等方面 都起着十分重要的作用 并参与机体多种疾病的发生和发展过程 4 一氧化氮 NO 是具有高度反应性的自由基 在体内经NO合酶催化 从L 精氨酸产生 NO作为细胞信使 介导cGMP生成的增加 发挥生物学作用 5 一 NO的生物学特性 一 NO的生成 6 二 NO的代谢很快被氧化代谢 半衰期3 5s 故仅限于局部发挥作用 代谢产物为硝酸根和亚硝酸根 NO还可与亚铁血红素和 SH键结合而失活 7 NOS的生物学特点 分类 内皮型 endothelialNOS eNOS 又称 型NOS NOS 3 主要存在于血管内皮细胞 血小板 心肌内膜及脑和神经组织中 扩张血管 保护内皮 8 神经元型 neuronalNOS nNOS 又称I型NOS NOSL 1 主要存在于脑 脊髓和外周非肾上腺素非胆碱 NANC 能神经 当相应神经元需要时 催化产生极微量的NO 神经细胞损伤 9 诱生型NOS inducibleNOS iNOS 又称 型NOS NOS 2 存在于除神经元外的多种组织中 正常情况下不表达 但在炎症和免疫反应剌激下 iNOSmRNA被诱导表达 促进炎症反应 10 一氧化氮与1998年诺贝尔生理 医学奖 诺贝尔 奖 与硝酸甘油 一氧化氮与1998年诺贝尔生理学医学奖 RobertF Furchgott佛契哥特 LouisJ Ignarro伊格纳罗 FeridMurad慕拉德 获奖理由 发现NO是心血管系统的重要信号分子 11 评审团表示 这是首度发现一种气体可在人体中成为信号分子 2005年8月 著名小品演员高秀敏在长春家中去世 死因为突发性心脏病 2006年12月 著名相声艺术大师马季在北京家中突发心脏病去世 2007年6月23日 59岁的相声大师侯耀文心脏病突发 猝然辞世 心脏病 已成为威胁现代中老年人的一大健康隐患 硝酸甘油的两重性 1864年 诺贝尔以三硝酸甘油酯 硝化甘油 及硅藻士制造出安全炸药 安全炸药的工业化生产给诺贝尔带来了荣誉和金钱 使他得意创立科学界的最高奖项 诺贝尔奖 而当时他患有严重的胸痛即心绞痛时 医生让他用含 硝酸甘油 的药 遭到他激烈地反对 因为在实验过程中他发现吸入硝酸甘油蒸气会引起剧烈的血管性头痛 他给同事留言 医生给我开的药竟是硝酸甘油 难道这不是对我一生巨大的讽刺吗 其实 这并非是讽刺 科学家在后来的研究中发现 硝酸甘油能舒张血管平滑肌 从而扩张血管 14 硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛 但它的作用机理困扰了医学家 药理学家百余年 直到1980年代 这一谜团被美国的伊格纳罗博士和其他两位药理学家 慕拉德和佛契哥特 破译 硝酸甘油及其他硝酸脂通过释放一氧化氮气体 NO 而舒张血管平滑肌 从而扩张血管 硝酸甘油为什么能治心脏病 15 震惊世界的应用诺贝尔技术一氧化氮 NO 造就诺贝尔旋风 3位科学家的论文发表后 一氧化氮 NO 的旋风袭卷未来的预防医学 造福人类于 心脑血管及神经系统 的多种疾病新一代的健康利器 1980年以来 关于一氧化氮 NO 已出现超越10000份以上的研究论文 1992年 一氧化氮 NO 被美国科学杂志推举为 本年度明星分子 16 一氧化氮生理功能的发现过程 自七十年代起 美国弗吉尼亚大学的慕拉德教授及合作者系统研究了硝酸甘油及其它具有扩张血管活性的有机硝酸酯的药理作用 发现这类有机硝酸酯具有一个共同点 在体内都能代谢为一氧化氮 都能使组织内cGMP cAMP等第二信使的浓度升高 NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子 但当时这一推测缺乏直接的实验证据 17 与此同时 纽约州立大学的佛契哥特教授在研究Ach等物质对血管的影响时发现在相近的实验条件下 同一种物质有时使血管扩张 有时对血管没有明显的作用 有时甚至使血管收缩 佛契哥特及合作者对此作了深入地研究 他们在1980年发现ACh对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关 Ach仅能引起内皮细胞完整的血管扩张 EC dependent Endothelium derivedrelaxingfactor NO内皮衍生舒张因子 一氧化氮 NO 18 19 EDRF endothelium derivedrelaxingfactor 由此佛契哥特推测内皮细胞在Ach的作用下产生了一种新的信使分子 这种信使分子作用于平滑肌细胞 使血管平滑肌细胞舒张 从而扩张血管 佛契哥特将这种未知的信使分子命名为内皮衍生舒张因子 endothelium derivedrelaxingfactor EDRF 20 长期研究亚硝基化合物药理作用的伊格纳罗教授与佛契哥特教授合作 针对EDRF的药理作用以及化学本质进行了一系列实验 发现EDRF与NO及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶 solubleguanylatecyclase sGC 增加组织中的cGMP水平 伊格纳罗教授与佛契哥特教授在1986年作出了大胆的推测 EDRF是NO或与NO密切相关的某种 某类 化合物 这篇摘要立即在药理学界引起了轰动 随后 1987年 英国科学家SalvadorMoncada 蒙卡达 及其合作者通过实验证明EDRF就是NO 21 GC cGMP PKG信号途径 22 23 24 25 NO系统图解 27 SchematicrepresentationoftheinfluencesofNO cGMP PKGonAngII mediatedsmoothmuscleconstriction 28 阴茎勃起生理 大脑或阴茎局部接受性刺激 下丘脑 骶髓低级中枢发出冲动 传至阴茎海绵体 副交感神经末梢及VEC合成释放NO 进入SMC 激活鸟苷酸环化酶 cGMP 激活PKG 作用于钙离子通道 胞内 Ca2 平滑肌细胞舒张 一氧化氮 里程碑式的奇迹 勃起功能障碍和一氧化氮 一 大多数患者阳痿的原因是器质性的而不是心理性的 病因常常是血管问题 29 一氧化氮 里程碑式的奇迹 勃起功能障碍和一氧化氮 二 多么令人振奋 我是一名34岁男性 患有轻度勃起功能障碍 为了预防心脏病 我开始一氧化氮疗法 不久 我发现我的性生活改善了 在促一氧化氮治疗后3周 我的勃起功能明显改善 4个月后已经完全正常 在预防心脏病的同时还出现了这么惊人的结果 真令人惊奇 Jerry 34 AtlanticCity 30 31 阴茎海绵体平滑肌内的cGMP由5型磷酸二酯酶 phosphodiesterasetype5 PDE5 降解 而此作用可被药物西地那非 万艾可 特异性地抑制 从而防止NO引发的细胞内cGMP信号快速消失 维持海绵体平滑肌细胞舒张 增加血流量 32 cGMP的合成和降解 GTP GC cGMP PDE5 Ca2 Mg2 5 GMP PPi H2O PDE5主要分布在海绵体组织及血小板中 以cGMP为特异性底物 33 西地那非 Sildenafil 34 一氧化氮对机体生理的作用 35 1 维持血管平滑肌紧张度 3 控制血管有关的血流动力学特性 2 调节离子通道开放 4 抑制心肌收缩力 5 对心肌细胞凋亡的调控 6 抑制血小板聚集和粘附 7 抑制血细胞黏附 8 调节血管平滑肌细胞增生 9 促进血管增生 10 清除氧自由基 36 NO产生不足会影响心血管系统的正常功能 但另一方面 过量的NO又会导致心脏损伤 在心肌缺氧条件下 eNOS水平代偿性地增加 从而增加NO的产生 NO继而松弛血管 改善心脏供血 但同时NO又与IRI过程中生成的超氧阴离子自由基协同损伤心肌 在这一病理生理条件下 NO呈现出典型的 双刃剑 效应 既具有保护作用 又能引起损伤 37 NO的生理及病理作用仍然有许多问题有待更加深入地研究 进一步研究NO的生理功能及病理作用 必将使人类加深对许多生理现象以及疾病本质的了解 并为设计 合成治疗有关疾病的新药指明方向 magicgasmolecule NO NO供体的临床应用前景 NO供体是指具有能释放NO的不同结构的化合物 NO对心血管系统及神经系统的作用 具有广泛的医用价值及开发前景 由于NO在体内半衰期极短 仅数秒钟 一般仅起局部作用 而且 吸入NO给药的途径不方便 故开发有临床实用价值的NO供体 既可作为一种NO体内的运输形式 又可作为一种贮存形式 明显延长半衰期 现已有几类不同结构的NO供体用于临床 在治疗多种疾病中起重要作用 硝普钠 脉导敏 S 亚硝基谷光甘肽 用于临床防止惊厥以及阻止血小板凝集 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 亚硝酸异戊酯 40 一氧化氮供体药物的研究进展与应用前景 抗增生 抗血小板聚集 参与免疫调节 IRI中扮演重要角色 NO供体药物在心血管疾病 阳痿和妊高征的治疗中占重要地位 并可望成为急性胰腺炎和白血病的治疗药物之一 41 环氧酶 COX 为前列腺素合成酶COX 1 结构型 主要存在于血管 胃 肾等组织中 有调节血小板功能 保护胃粘膜 调节肾血流量分布等作用COX 2 诱导型 各种理化和生物致病因子可以诱导炎症反应细胞COX2表达 增加PGs合成 42 43 研究表明 NO供体 即拥有释放NO能力的分子或基团 与NSAID偶联生成的一氧化氮供体非甾体类抗炎药 NO NSAID 具有降低NSAID的不良反应 如胃肠道及心血管不良反应 和增加NSAID疗效 镇痛 抗炎作用增强 的特点 在胃肠道易受NSAIDs损伤的部位释放NO 从而保护胃肠道粘膜 NO供体型非甾体抗炎药 NO NSAIDs NO NSAIDs的开发是NSAIDs的重大进展 44 一氧化氮供体药物 NCx 401 化学名为2 乙酰氧基 苯甲酸3 硝基氧甲基 苯酯 系法国NicOx公司研发的一氧化氮供体药物 可用于预防和治疗周围动脉闭塞性疾病 PADO 已完成II期临床研究 本品对C