儿童反复呼吸道感染诊断与相关

儿童反复呼吸道感染的诊断与相关危险因素及针对性治疗 概述 反复呼吸道感染 RRTI 是儿科常见多发病 多见于学龄期前的小儿 其发病率占儿科呼吸道感染的30 本病的发病率有逐渐上升趋势 据世界卫生组织 WHO 报道 全世界每年死亡的1400万小儿中 至少有600多万死于呼吸道感染 1988年我国江苏省城乡儿童初步调查表明 学龄前期反复呼吸道感染的患病率为29 69 其中城市儿童患病率为32 61 农村为24 19 城市明显高于农村 病因病理 目前对本病的病因和发病机理目前尚不清楚 与多种因素有关 本病长期迁延不愈 可能与空气污染 营养缺乏 机体免疫功能低下等因素有关 发作时则主要由细菌或 和病毒感染所致 诊断标准 年龄 岁 上呼吸道感染下呼吸道感染次 年次 年0 2733 6626 1252 1987年全国小儿呼吸道疾病学术会议制定了小儿反复呼吸道感染诊断标准 注 上呼吸道感染第2次距第1次至少7天以上 若上呼吸道感染次数不够 可加上下呼吸道感染次数 需观察1年 临床表现 患儿反复发生上呼吸道感染 上感之后多数发展为支气管炎 且可绵延数周 其中一部分并发哮喘 少数则反复发生肺炎 临床上并有鼻或 和咽部卡他症状 或有扁桃体红肿 平素容易出汗 几乎所有复感儿 都有不同程度的出汗 尤其夜卧出汗最为普遍 患儿的面色多见苍白或面黄少华 伴有贫血的更为明显 有些患儿毛发不荣 色泽不润 发作间歇期 患儿可全无症状 也有些表现为平素食欲差 精神疲倦等症状 临床表现 本病的发病特点 1 病程较长 每次上呼吸道感染可达10天以上 健康儿一般5 7天 下呼吸道感染可达3周以上 健康儿一般2周 2 呼吸道感染反复发生 有的一次未痊愈 又接着下次感染 3 初期是上呼吸道感染 很快发展为下呼吸道感染 经治疗后 临床症状虽好转 而肺部病灶很难消失 相关危险因素 1 某些左向右分流型的先天性心脏病 因肺血多 可经常出现呼吸道感染 2 某些胃食管的先天性异常 如食管裂孔疝 膈膨升等 因胃肠管压迫肺组织 患儿易出现反复的呼吸道感染 感染可自幼出现 胃食管返流 GER 易感因素的影响 3 呼吸道疾病 气管 支气管异物 肺内异物 喘息性气管炎 过敏性咳嗽 哮喘治疗不彻底 哮喘患儿反复呼吸道感染的机会比正常小儿要高32倍 扁桃体隐性肿大 充血 细菌 病毒等易于存留和侵犯扁桃体 引起反复呼吸道感染 菌群状态的改变 厌氧菌感染在反复呼吸道感染中占有很大比例 相关危险因素 4 营养缺乏病如营养不良 贫血 佝偻病 锌 铁缺乏症 维生素A缺乏症等 5 免疫功能低下 体液和 或细胞免疫功能低下 合成IgG减少 尤其是IgG亚类缺陷 机体不能对含有蛋白质抗原 荚膜多糖抗原的致病菌产生抗体 易于感染含有此类抗原的上述病毒 细菌 最终导致RRTI的发生 RRTI病原大多数是病毒占90 其中以呼吸道合胞病毒 流感病毒 副流感病毒 腺病毒 鼻病毒 柯萨奇病毒 冠状病毒为常见病毒 抗病毒蛋白 IgG 亚类缺陷 与IgG亚类的功能有关 各IgG亚类分别为不同抗原的抗体成分和功能相互重叠 IgG1 IgG3主要针对蛋白质抗原 如金黄色葡萄球菌和白喉杆菌的抗体 抗病毒的抗体也以IgG1及IgG3为主 IgG2 IgG4主要针对多糖抗原 如肺炎链球菌 嗜血流感杆菌和脑膜炎双球菌的抗体 当IgG及其亚类缺陷时 免疫功能缺陷 其缺陷的原因可为原发性 也可继发于某些疾病或使用某些免疫抑制剂等 T细胞亚群测定结果提示 CD3 CD4显著减少 CD8升高 这表明反复呼吸道感染的患儿细胞免疫功能处于明显失调状态 相关危险因素 6 环境危害 人文因素 抚育 环境中的大量烟雾 如二氧化碳及一氧化碳等有害物质 通过呼吸道进入人体 有资料表明 以煤为主要燃料的家庭中 反复呼吸道感染的发病人数比别的家庭高19倍之多 被动吸烟 孕妇或周围的人吸烟时 血液中的尼古丁可直接或间接地作用于子宫和胎盘动脉 导致胎儿慢性缺氧 在婴儿期就易反复发生呼吸道感染 如室内不定期通风换气 或阳台封闭 或用空调 使室内空气不新鲜 这样会降低小儿机体抵抗力 相关危险因素 7 多种细胞参与的炎症性疾病 RRTI患儿血清中则是TH2类细胞因子处于强势表达 TH1 TH2的偏移状态 IL2 IL4 IL8上升 IL2明显下降 IL2下降及IL4上升抑制了患儿 细胞及NK细胞的增殖及活性 抑制了 细胞分泌抗体 降低机体免疫功能 7 多种细胞参与的炎症性疾病 基因突变和多态性 甘露聚糖结合凝集素 mannanbindingletin MBL 是一种参与机体防御机制的C型凝集素 通过识别功能区选择性识别各种细菌 细胞表面的甘露聚糖及效应功能区激活补体 在免疫脆弱期 6个月至2岁 发挥非特异性抗感染免疫作用 儿童MBL 54密码子突变导致低MBL血症在2岁以前有反复呼吸道感染的倾向 MBL水平越低 感染机率越高 原发纤毛运动障碍 PCD 试验室检查 血象检查 白细胞总数 中性粒细胞及淋巴细胞的百分数 可初步筛选和判断呼吸道感染究竟是由细菌还是病毒所引起 咽拭子培养 对于怀疑为细菌引起反复呼吸道感染的患儿 应作咽拭子培养 放射学检查 反复发生肺炎的患儿必须作肺部X线透视或拍片检查 试验室检查 免疫功能的检查 体液免疫功能 与人体抗御细菌感染的抵抗力有密切关系 主要是检测血清免疫球蛋白包括 IgG IgA IgM IgD及IgE 检测血浆蛋白定量及血清蛋白电泳 细胞免疫功能 主要指人体对病毒侵入的抵抗能力 包括T细胞亚类 CD细胞分类 及迟发性超敏反应皮肤试验 PPD PHA皮试 外周血辅助性T细胞 CD4细胞 数量下降 皮肤试验反应也低下 临床研究治疗进展 使用免疫调节剂 增强剂 增强免疫功能中医药防治RRTI 免疫增强剂的作用机理 免疫增强剂 免疫调节剂 增强机体对外来微生物 细菌 病毒 寄生虫 的免疫反应能力 非特异性免疫反应 特异性免疫反应 活化并刺激巨嗜细胞数量的增加 增加嗜菌作用增加抗原递呈作用 增加T淋巴细胞增殖 Th1 Th2 增加T淋巴细胞的细胞毒作用增加B淋巴细胞的活性 增加NK细胞的活性 sIgA合成 黏膜免疫 初次与再次免疫应答 初次免疫应答与再次免疫应答机制 1020304050 时间 天 1 10 100 相对抗体反应 对数比例 抗原A初次进入人体 抗原A再次进入人体 初次免疫应答 再次免疫应答 免疫调节剂的应用原则 免疫调节剂的临床疗效必须有循征医学的证据多数免疫抑制剂的用药指针较为明确 临床疗效易于评估多数免疫增强剂的用药指针较为模糊 临床疗效不易评估除IVIG等替代治疗外 免疫增强剂对原发性免疫缺陷病无效治疗继发性免疫缺陷病以排除诱因为主注意选择适当的免疫增强剂 TH1 TH2 免疫调节剂的应用原则 免疫增强剂 是否存在免疫功能低下 是否反复发生感染 应除外局部和环境因素 免疫功能初筛寻找引起免疫功能低下或缺陷的原因 原发性免疫缺陷病 继发性免疫缺陷病 免疫调节剂的应用原则 免疫增强剂 诱导TH1细胞功能 用于抗感染 抗过敏性疾病 包括哮喘 抗肿瘤的辅助治疗 细胞因子 干扰素 干扰素 胸腺肽和胸腺5肽 GM GSF IL 2 TL 12等 细菌及其提取物 卡介苗及其提取物 其他细菌提取物 其他 植物类药物 化学制剂 匹多莫德 抗生素 大环内脂类 头孢菌素 氨茶碱 免疫增强剂 生物制剂 静注丙种球蛋白 IVIG IVIG可长期每月用200 400 g kg替补治疗原发性低丙种球蛋白血症或Ig 亚类缺陷症IVIG短期应用 提高继发性抗体免疫缺陷患者的血清IgG水平 补充多种抗体 防治感染或控制已发生的感染 阻止感染 免疫 感染的恶性循环 减少RRTI的发生 免疫增强剂 生物制剂 转移因子 转移因子注射液是人白细胞或脾提取的小分子多肽 含多种免疫调节因子 可将供体淋巴细胞的某种特异或非特异细胞免疫功能转移给受体 改善机体的免疫状态 但因注射部位胀痛及其它副作用 不易被患儿接受 转移因子口服液是健康猪脾脏提取的含多肽氨基酸和多核苷酸的混合物的溶液 含多种免疫调节因子 更易被患儿接受 免疫增强剂 生物制剂 胸腺素 胸腺肽 是由动物 小牛或猪 胸腺组织提取的多肽物质 参与机体细胞免疫反应 诱导 淋巴细胞的分化成熟 放大 细胞对抗原的反应 调节 细胞各亚群的平衡 还对白细胞介素 干扰素 集落刺激因子等的生物合成起调节作用 临床用于原发或继发免疫缺陷病的辅助治疗 免疫增强剂 生物制剂 重组细胞因子及细胞因子诱生剂 重组人 干扰素 IFN 对某些病毒性感染有阻断作用 重组粒 单核细胞克隆刺激因子 GM CSF 能刺激粒系和单核细胞系祖细胞的增殖与分化 提高白细胞功能 重组肿瘤坏死因子 TNF 白细胞介素2 IL 2 均有抗感染之效 聚肌胞为人工合成干扰素诱生剂 通过诱生内源性干扰素 增强患者巨噬细胞吞噬功能 NK细胞活性和淋巴细胞转化率 异丙肌苷也可提高血中干扰素和淋巴毒素水平 脂质 乳酸杆菌溶酶体LB5和细菌荚膜等可诱导机体产生多种细胞因子 促进机体免疫功能发育完善 免疫增强剂 菌苗类 细菌及其提取物 卡介苗 卡介苗多糖核酸 唯尔本 卡提素 斯奇康 卡舒宁 冻干卡介苗菌胞壁匀浆 冻干母牛分枝杆菌菌苗 微卡 卡介苗素 脱脂脱糖脂母牛分杆菌菌苗 DDMV 分歧杆菌 益生态学说 其他细菌提取物 泛福舒 抗气管炎菌苗 气管炎溶菌菌苗 必思添 乌体体斯 草分枝杆菌 肺炎克雷伯菌表面分子 LcrV 低钙反应V或V抗原 霍乱弧菌的产物 Zot 免疫增强剂 菌苗类 耶尔森菌 DC IL 10 TNF IFN Lcr V 低钙反应V或V抗原 免疫增强剂 菌苗类 泛福舒 泛福舒 是8种常见呼吸道感染菌的冻干溶解物 必思添 2种 兰菌净 6种 通过口服刺激肠源性相关淋巴组织而激活机体免疫系统 增强机体对外来微生物 细菌 病毒 寄生虫 的免疫反应能力 产生非特异性免疫反应 活化并刺激巨嗜细胞数量的增加 增加嗜菌作用和增加抗原递呈作用 增加NK细胞的活性 sIgA合成 黏膜免疫 特异性免疫反应 增加T淋巴细胞增殖 Th1 Th2 增加T淋巴细胞的细胞毒作用增加B淋巴细胞的活性 并产生免疫回忆反应 达到增强免疫功能的作用 泛福舒 有效成份 泛福舒 是8种常见呼吸道感染菌的冻干溶解物 流感嗜血杆菌肺炎双球菌卡他奈瑟氏菌肺炎克雷白菌臭鼻克雷白菌化脓性链球菌草绿色链球菌金黄色葡萄球菌 泛福舒 作用机制 刺激机体免疫系统 抗原递呈细胞 口服 自然杀伤淋巴细胞增加 B淋巴细胞被激活 巨嗜细胞活性及数量增加 肠相关淋巴组织 激活诱导辅助T淋巴细胞 S IgA分泌增加 抗菌及抗病毒作用增强 GALT GutAssociatedLymphoidTissue BALT BronchusAssociatedLymphoidTissue 有效减少儿童上呼吸道感染的发作次数 Jara PerezJ VandBerberAClinicalTherapeutics 2000 22 748 759 51 上呼吸道感染的发作次数 P 0 01 有效减少儿童中耳炎的发作次数 Jara PerezJ VandBerberAClinicalTherapeutics 2000 22 748 759 68 中耳炎的发作次数 P 0 001 免疫增强剂 多糖类 群脑膜炎球菌多糖 MPs 和白百破混合疫苗 DTP 分别反复强化注射以刺激特异性IgG2 主要抗多糖抗原 IgG1 主要抗蛋白 病毒抗原 抗体反应 发现免疫注射后能提高相应抗体水平 为治疗IgG亚类特异性抗体缺陷病的重要手段之一 多抗甲素为 2溶血性链球菌33 菌株提炼的一种 甘露聚糖类物质 具有免疫活性 还能增加外周血白细胞 血小板数 保尔佳 动物脾脏提取的一种多肽 云芝多糖 猪苓多糖 真菌多糖 等均可治疗小儿反复呼吸道感染 卡慢舒 香菇多糖 胎盘脂多糖等 免疫增强剂 多抗甲素 成分A型链球菌提取物 苷露聚糖 功能激活巨噬细胞IL 2受体表达 分泌TNF IL 1 释放H2O2和NO 促进T B细胞增殖 加强NK LAK CTL活性治疗反复呼吸道感染 免疫增强剂 化学制剂 甲氰咪胍 左旋咪唑为小分子免疫调节剂 可诱导 细胞 单核巨噬细胞 粒细胞的分化成熟 口服后易于吸收 匹多莫德 商品名万适宁或普利莫 为免疫促进剂可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性 提高其趋化性 激活自然杀伤细胞 使免疫功能低下时的辅助性T细胞 CD4 与抑制性T细胞 CD8 比值升高恢复正常 通过刺激白介素 2和 干扰素促进细胞免疫反应 NS 398咪喹莫特 喹啉 Propagermanium 脂质体 免疫增强剂 匹多莫德 LPS DC IL 10 IL 12p40 IL p70 PHA TH1 TH2 IL 4 IFN 匹多莫德的免疫增强作用 免疫增强剂 微量营养素 微量元素类 铁 锌 硒缺锌时血清IgG Ig 及IgG2 IgG4水平明显降低 易患肺炎及反复呼吸道感染 适量补锌可阻止营养 免疫 感染的恶性循环 使RRTI病程缩短 发病次数减少 单纯缺铁在隐性缺铁期就出现对感染的易感性增高 57 58 血清IgG1 IgG4及抗肺炎球菌多糖 PnPs 特异性IgG2抗体下降 机体易感性增高 补铁2 3周后RRTI亦随之消失 免疫增强剂 微量营养素 维生素类 VitA VitC VitD 亚临床维生素 缺乏儿童 细胞增殖反应低下 体外产生的IL 2 IL 4 IL 6活性降低及IgG1 IgG2减少 服用维生素A具有健全上皮细胞的完整性 维护上皮细胞组织的健康 对小儿呼吸道黏膜具有保护作用 并能增加机体的免疫力 尤其是细胞免疫功能 体外加维生素 酸 体内补充维生素 胶囊可使上述免疫功能部分恢复 1 6岁的儿童 一次服用15万单位 7 14岁儿童 一次服用20万单位 4 6月后 可重复服用 在服用维生素A的同时 可少量服用维生素E25mg 免疫增强剂 微量营养素 维生素C与人体免疫力最为有关联 以增强白血球的活性 更能直接与病毒结合而使病毒失去致病能力 缺乏维生素C时 病原体侵袭成功的机率就提高许多 也更容易得到感染性疾病 感冒病症 是人体暴露在寒冷或温度突然降低的环境之下 就会大量消耗体内的维生素C及泛酸 并使抗体的保护作用下降 病原体就有了可乘之机 免疫增强剂 微量营养素 营养治疗 营养不良及各种营养缺乏的孩子要给于相应的治疗 佝偻病的婴幼儿予以补充维生素D和钙 免疫增强剂 微量营养素 均衡营养全面吸收 合生元系统 益生态学说 Smartchoice 促进肠道有益菌的增长抑制可引起疾病的有害菌的生长促进肠道微生物群的健康平衡促进营养素的吸收 钙 铁 镁等 减少便秘和腹泻的发生 合生原的定义及概念 含Probiotics和Prebiotics的产品同时使用Prebiotics起增加Probiotics体内的存活 生长或代谢功能不一定要具有协同作用可各自发挥各自的独立作用 DigLiverDis2002Sep 34Suppl2 S105 10 Prebiotics 膳食纤维 例如低聚糖 具有下列功能 益生菌的选择性 肥料 选择性刺激双歧菌和乳酸菌的生长 有益于肠道生理功能 免疫功能 矿物质 如钙的吸收 的生物可利用性和脂肪代谢 降低甘油三酯 减少某些疾病风险 肠道感染 便秘 II型糖尿病 肥胖症 骨质疏松症 结肠癌 肝性脑病 胆固醇性胆结石果糖低聚糖 FOS 的食物来源在多种水果 蔬菜中多量存在主要来源 小麦 洋葱 香蕉 大蒜 韭菜 美国人平均每日摄入量 1 4克左右 Probiotics 益生菌 定义及概念 对宿主健康有益的活微生物性食物补充人类程度共生菌群有1040种主要是双歧菌 乳酸菌其它 埃希菌 肠球菌 杆菌 酵母属等 只要证实有益 均可用是一过性消化道菌 服用阶段有该菌 停服后逐渐消失死菌也有作用 合生原的免疫作用 可影响 干扰素及血清干扰素的制造刺激特异性和非特异性的宿主免疫反应影响淋巴细胞增殖和白介素的制造有利于吞噬细胞和抗体的形成 营养金字塔 免疫增强剂 其他 抗生素 大环内脂类 头孢菌素 氨茶碱其他植物类药物 施得利通 德国 淫羊藿蜂胶 芦荟 抗生素的免疫药理学 抗生素对机体防御机制的直接和间接免疫调节作用免疫调节作用可以是正面的 也可以是负面的 1 正面作用 任何抗生素通过降低体内细菌负荷量而对宿主产生抗感染发挥一种有益的间接免疫调节作用 细菌毒力减弱时 可促进体内的吞噬功能 PALE 2 负面作用 杀灭过度内毒素产生 PALE 可加强对病原体的消除也可加重炎症反应 抗生素的间接免疫调节作用 免疫指数 ImmuneIndex II 1996年由VanVlem等人提出定义和计算公式如下 免疫指数 抗生素的免疫指数 免疫增强作用 II 0亚胺培南 头孢地嗪 克林霉素 头孢克洛免疫抑制作用 II 0红霉素 罗红霉素 四环素 利福平 头孢噻肟 替考拉宁 氨苄西林等累积有低度免疫增强作用 II 0或很小的负值头孢哌酮 头孢曲松 头孢孟多 头孢唑啉 头孢唑肟等