（优质课件）阿片类药物在急性术后疼痛管理的应用

阿片类药物在 急性术后疼痛管理的应用 1 内 容 术后疼痛概述及管理现状 镇痛药物合理选择 2 国外研究显示 术后患者普遍存在疼痛 86 的患者术后住院期间存在疼痛 其中中 重度疼痛占90 1 100 90 术后住院期间疼痛患者比例 86 80 70 60 50 40 30 20 24 43 23 10 轻度疼痛 中度疼痛 重度疼痛 极重度疼痛 10 0 ApfelbaumJL etc AnesthAnalg 2003 97 2 534 40 3 国内调查研究发现 86 5 患者术后发生中重度疼痛 骨科手术 该研究涉及北京40所医院 共1131例骨科手术患者 其中关节类手术188例 创伤类 736例 脊柱类185例 肿瘤类22例 术后出现重度疼痛468例 中度疼痛510例 轻度 疼痛109例 无痛44例 中度疼痛 45 1 重度疼痛 41 4 无痛 VAS0分 轻度疼痛 VAS1 3分 中度疼痛 VAS4 6分 重度疼痛 VAS7 10分 患者比例 轻度疼痛 9 6 无痛 3 9 王志强 等 山西医科大学学报 2012 43 10 798 802 4 术后疼痛控制总体不足 继续在痛 荷兰学者对1490例住院患者的调查发现 即使采取了一定的镇痛措施 仍有41 的患 者在手术当日存在中度至重度疼痛 14 的患者在术后第4天疼痛仍未缓解 SommerM etal EurJAnaesthesiol 2008 25 4 267 274 患者比例 5 国内术后镇痛不足亟待解决 广东省医学会疼痛学分会组织的省内医院术后镇痛现状调查 2010年9月 共调查了12家医院5425例各类手术病人 中度以上疼痛术后第1天 第2天 56 19 29 73 佘守章等 中国广东术后镇痛现状多中心调查报告 2011 CAA 6 术后疼痛对机体的不利影响 心理影响 焦虑 抑郁 严重术后疼痛 增加出现慢性疼痛的风险 下地活动推迟 对患者 的影响 增加血栓栓塞事件风险 推迟出院 交感激活 使患者易发生不良事件 增加住院及花费 延长住院时间 增加再入院风险 增加治疗费用 疼痛不缓解引起的免疫抑制 延缓伤口愈合 恢复延迟 术后感染风险增加 OderdaG Pharmacotherapy 2012 32 9Suppl 6S 11S 7 从急性到慢性手术后疼痛 痛觉过敏 10 9 2 8 刺激导致的疼痛强 度 疼痛反应的敏 感性增强 疼痛反应的敏感性增强 正常疼痛感受曲线 伤害 疼 痛 强 度 6 4 2 0 9 0 刺激导致的疼 痛强度 正常 疼痛反应 异常痛敏 1 SamadTA etal Nature 2001 410 6827 471 5 2 GottschalkAetal RegAnesthPainMed 2006 31 1 6 13 刺激强度 8 术后慢性痛普遍存在 英国 美国术后慢性疼痛发生率 2007年 从腹股沟疝修补术到体循环大手术 术后慢性痛普遍存在 其发生率高达19 56 持续痛可达半年甚至数十年 中国成人术后疼痛处理专家共识 2014 RowbothamEuropeanAnnualMeetingofAnaesthesiologists 2007 9 术后疼痛控制不佳是危险因素之一 患者 伴发 情况 环境 创 伤 应激 慢性术后疼痛的危险因素 患者 麻醉 镇痛 手术 患者 术后 辅助 治疗 疼痛 持续的术后疼痛 术前 焦虑 恐惧 抑郁 基因 疼痛调节受损 生活创伤 其他疼痛状态 睡眠 应激 术中和术后愈合期 神经损伤 组织缺血 外科技术 麻醉技术 疼痛促进和放大 炎症状态 术后延长期 术后疼痛超敏 化疗或放疗 重复手术 心理因素 Lancet 2011Jun25 377 9784 2215 25 10 良好的镇痛有诸多获益 患者层面 缓解患者紧张情绪 有利于术后功能锻炼 改善睡眠 增强免疫力 促进功能恢复 医护层面 明显改善手术结果 提高患者满意度 缩短住院时间 为患者提供更好且更有 效的医疗服务 良好镇痛获益1 2 1 李东文 等 实用医学杂志 2007 23 18 2814 2815 2 江志伟 等 中国实用外科杂志 2007 27 2 131 33 11 疼痛治疗应作为人的权利 Lohmanetal BMCMedicine 2010 8 8 12 2011年 疼痛治疗管理 首次列入我国三级综合医院评审标准 在我国启动的新一轮医院评审工作 中 卫生部出台的 三级综合医院 评审标准实施细则 2011年版 首 次将 疼痛治疗管理与持续改进 列入评审标准 目前我国对疼痛管理质量尚缺乏科 学 系统 规范的评价体系 中华人民共和国卫生部 卫生部办公厅关于印发 三级综合医院评审标准实施细则 2011年版 的通知 卫办医管发 2011 148号 EB OL 2011 12 23 13 内 容 术后疼痛概述及管理现状 镇痛药物合理选择 14 常用的镇痛药物 阿片类药物 对乙酰氨基酚和NSAIDs 曲马多 局部麻醉药 15 国际权威指南推荐中 重度疼痛 首选阿片类药物1 3 1 LiJM etc MedClinNorthAm 2008 92 2 371 85 2 PostoperativePainManagement GoodClinicalPractice 2005 Availableat 3 AustralianandNewZealandCollegeofAnaesthetistsandFacultyofPainMedicine ThirdEdition2010 1 483 16 16 阿片类药物是治疗中 重度疼痛的基石 机制 是治疗中重度急 慢性疼痛的最常 用药物 弱阿片类 分类 可待因 双氢可待因 主要用于轻 中度急性疼 痛 吗啡 芬太尼 哌替啶 舒芬太尼 羟考酮和氢 吗啡酮 主要用于术后中重度疼痛治疗 布托啡诺 丁丙诺啡 地佐辛 喷他左辛 则用 于术后中度痛的治疗 通过结合于外周及中枢神经系统 脊髓及脑 的阿片受体而发挥镇痛 作用 目前已发现的阿片类受体包括 和孤啡肽四型 其中 和 受体都与镇痛相关 强阿片类 镇痛作用 器官毒性 封顶效应 常用给药方法 单独应用 与其他非阿片类镇痛药联用 强 最大镇痛作用 无 无 静脉给药 可 可 不产生严重副作用 平衡 中华医学会麻醉学分会 成人手术后疼痛处理专家共版2014 17 理想阿片类药物将给患者 带来更多获益 起效迅速 缩短等待镇痛起效 的时间 不至于产生药物耐受 或其他药物不良反应 中等的作用时间 有助于提高镇痛的 可靠性 副作用小 其他药物 之间相互作用少 高效镇痛 这点往往因为可以根据需要调整单次剂量的 大小而被忽视 18 罗爱伦 等 病人自控镇痛 镇痛治疗新概念 1999 3 18 阿片类药物用于术后镇痛 阿片类药物安全有效的使用原则 滴定至有效浓度 如果患者需要的阿片类药物用量高于有效浓度 这意味着疼痛控制不合理 镇痛药物不足 用药间隔过长 对患者关注不够 过分依赖固定处方 McQuayVol 2 No 12 19 阿片类药物用于术后镇痛 对阿片类药物的恐惧 国际性的不合理现象 成瘾性 不是真正的问题 急性剧烈疼痛使用阿片类药物镇痛 一年后成瘾发生率 为4 11 000 耐药性 不是一个常见问题 副作用 个体化 往往可以治愈 20 阿片受体主要类型及效应 受体 激动效应 1 脊髓上镇痛 镇静 催乳素分泌 2 呼吸抑制 欣快 瘙痒 缩瞳 抑制肠蠕动 恶心呕吐 依 赖性 脊髓镇痛 内脏痛 呼吸抑制 镇静 致幻觉 脊髓镇痛 平滑肌效应 缩瞳 调控 受体活性 呼吸加快 心血管激动 致幻觉 瞳孔散大 徐建国 疼痛药物治疗学 2007 82 21 常用阿片类药物分类 常用阿片类药物 吗啡 芬太尼家族 氢吗啡酮 类型 受体激动剂 作用特点 强效镇痛 羟考酮 双受体激动剂 强效镇痛 独特减轻内脏痛 更少的呼吸抑制作用 镇痛作用机制不明 主要用于术 后中度痛 地佐辛 混合激动 拮抗剂 1 盐酸羟考酮注射液中文说明书 2013 2 SavageSR etal AddictSciClinPract 2008 4 2 4 25 3 徐建国 临床麻醉学杂志 2014 30 5 511 513 4 耿立成 医学综述 2012 18 23 4029 4031 22 22 常用阿片类药物的药代动力学参数 临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性 单次静脉给药 阿片类药物 吗啡 芬太尼 舒芬太尼 地佐辛 起效时间 5分钟3 2 3分钟6 1 3分钟 5 15 30分钟2 达峰时间 30分钟4 3 6分钟4 5 6分钟 5 消除半衰期 2 4小时4 2 4小时4 13 1小时7 2 4小时2 作用时间 4 5小时 5 0 5小时 5 0 5小时 5 2 4小时8 脂溶性 0 51 3991 7981 12 氢吗啡酮 羟考酮 1 2 3 4 5 6 10 15分钟9 2 3分钟1 15 30分钟9 5分钟1 7 8 9 10 11 12 3 1小时10 3 5小时1 2 3小时10 4小时11 0 71 徐建国 临床麻醉学杂志 2014 30 5 511 513 耿立成 医学综述 2012 18 23 4029 4031 TveitaT etc ActaAnaesthesioScand 2008 52 7 920 925 徐建国 疼痛药物治疗学 2007 82 122 黄宇光 等 疼痛治疗学 2008 50 KochS etal ActaAnaesthesiolScand 2008Jul 52 6 845 50 舒芬太尼注射液中文说明书 2010 地佐辛注射液中文说明书 2009 jones etal 2013Nurse sDrugHandbook 2013 553 HillHF etal AnesthAnalg 1991Mar 72 3 330 336 邓小明 等 北京大学医学出版社 2009 133 崔琦芬 等 西北国防医学杂志 2013 05 446 448 23 23 吗啡 受体激动剂 通常作为对照药物 组胺释放 副交感神经兴奋 心动过缓 口服生物利用度较低 30 24 24 吗啡 吗啡 6 葡糖苷酸 吗啡 3 葡糖苷酸 代谢产物蓄积 氢吗啡酮 肾脏消除 ConeEJ CaplanYH MoserF RobertT BlackD Evidencethat吗啡ismetabolizedtohydromorphonebutnottooxymorphone JAnalToxicol 2008 32 4 319 23 FauraCC MooreRA HorgaJF HandCW McQuayHJ 吗啡and吗啡 6 glucuronideplasmaconcentrationsandeffectincancerpain JPainSymptomManage1996 11 95 102 SmithMT WattJA吗啡 3 glucuronide apotentantagonistof吗啡analgesia LifeSci1990 579 KlepstadP KaasaS BorchgrevinkPC Startoforal吗啡tocancerpatients effectiveserum吗啡concentrationsandcontributionfrom吗啡 6 glucuronidetothe analgesiaproducedby吗啡 EurJClinPharmacol2000 55 713 9 25 25 代谢产物的中枢不良反应 SmithMT WattJA 吗啡 3 葡糖苷酸 强拮抗剂 拮抗吗啡镇痛效果 LifeSci1990 579 神经毒性 痛觉过敏 感觉异常 肌阵挛 AshbyM FlemingB WoodM SomogyiA Plasma吗啡andGlucuronide M3GandM6G ConcentrationsinHospiceInpatients JPainSymptManage14 3 1997 26 AndersenG ChristrupL Sj grenPRelationshipsamong吗啡metabolism painandsideeffectsduringlong termtreatment anupdate JPainSymptomManage J5 1 74 91 26 阿片药物诱导的痛觉过敏 n 14 7 6 静脉输注 疼痛 5 4 3 2 1 0 0 15 30 45 60 75 时间 分钟 27 瑞芬太尼 0 05 g kg min 0 1 g kg min 90 105 120 KoppertWetal Anesthesiology99 2003 152 159 27 痛觉过敏 是否只有瑞芬太尼相关 舒芬太尼和痛觉过敏 随着舒芬太尼剂量的增加 术后吗啡的需要量相应增加 第1个48小时 0 68 0 21mg kg 0 4ng mL 和 0 96 0 44mg kg 0 8ng mL p 0 05 低剂量舒芬太尼 减轻呼吸痛 p 0 05 28 FechnerJ IhmsenH Sch ttlerJ JeleazcovC Theimpactofintra operativesufentanildosingonpost operativepain hyperalgesiaand吗啡consumptionafter surgery EurJPain 2013 17 4 562 70 28 关于痛觉过敏的更多文献 AliNM 1986 Hyperalgesicresponseiaapatientreceivinghighconcentrationsofspinal吗啡 Anesthesiology65 449 450 AngstMSKoppertWPahlIClarkJDSchmelzM 2003 Short terminfusionofthemu opioidagonistremifentanilinhumans causeshyperalgesiaduringwithdrawal Pain106 49 57 CelerierELaulinJPCorcuffJBLeMoalMSimonnetG 2001 Progressiveenhancementofdelayedhyperalgesiainducedby repeatedheroinadministration Asensitizationprocess JNeurosci21 4074 4080 CelerierERivatCJunYLaulinJPLarcherAReynierPSimonnetG 2000 Long lastinghyperalgesiainducedbyfentanylinrats preventiveeffectofketamine Anesthesiology92 465 472 ChiaYYLiuKChowLHLeeTY 1999 Thepreoperativeadministrationofintravenousdextromethorphanreducespostoperative 吗啡consumption AnesthAnalg89 748 752 ChiaYYLiuKWangJJKuoMCHoST 1999 Intraoperativehighdosefentanylinducespostoperativefentanyltolerance CanJ Anaesth46 872 877 ColpaertFC 1996 Systemtheoryofpainandofopiateanalgesia Notolerancetoopiates PharmacolRev48 355 402 ConnorMChristieMJ 1999 Opiodreceptorsignallingmechanisms ClinExpPharmacolPhysiol26 493 499 CortinezLIBrandesVMunozHRGuerreroMEMurM 2001 Noclinicalevidenceofacuteopioidtoleranceafterremifentanil basedanaesthesia BrJAnaesth87 866 869 GustorffBFelleiterPNahlikGBrannathWHoeraufKHSpacekAKressHG 2001 Theeffectofremifentanilontheheatpain thresholdinvolunteers AnesthAnalg92 369 374 GustorffBNahlikGHoeraufKHKressHG 2002 Theabsenceofacutetoleranceduringremifentanilinfusioninvolunteers AnesthAnalg94 1223 1228 HoodDDCurryREisenachJC 2003 Intravenousremifentanilproduceswithdrawalhyperalgesiainvolunteerswithcapsaicin inducedhyperalgesia AnesthAnalg97 810 815 KissinIBrightCABradleyELJr 2000 Acutetolerancetocontinuouslyinfusedalfentanil theroleofcholecystokininandN methyl D aspartate nitricoxidesystems AnesthAnalg91 110 116 KoppertWSittlRScheuberKAlsheimerMSchmelzMSch ttlerJ 2003 Differentialmodulationofremifentanil induced analgesiaandpostinfusionhyperalgesiabyS ketamineandclonidineinhumans Anesthesiology99 152 159 MalmbergABYakshTL 1992 HyperalgesiamediatedbyspinalglutamateorsubstancePreceptorblockedbyspinal cyclooxygenaseinhibition Science257 1276 1279 SimonnetGRivatC 2003 Opioid inducedhyperalgesia Abnormalornormalpain Neuroreport14 1 7 VinikHRKissinI 1998 Rapiddevelopmentoftolerancetoanalgesiaduringremifentanilinfusioninhuman AnesthAnalg 86 1307 1311 吗啡 芬太尼 二乙酰吗啡 阿芬太尼等 诱发痛觉过敏 29 29 地佐辛 增加剂量不能增加镇痛效果 受体 部分 激动剂 d 受体激动剂 阿片 受体拮抗剂 天花板效应 较高剂量时导致烦躁不安和幻觉 呼吸抑制作用比吗啡严重 地佐辛10mg与吗啡10mg等效 DowningJW Brock UtneJG BarclayA SchwegmannIL 1981 WY16225 dezocine anewsyntheticopiateagonist antagonistandpotentanalgesic comparison with吗啡forreliefofpainafterlowerabdominalsurgery BrJAnaesth 1981Jan 53 1 59 64 Jacobs A M Youngblood F 1992 OpioidReceptorAffinityforAgonist AntagonistAnalgesics JournaloftheAmericanPodiatricMedicalAssociation82 10 520 524 O Brien J J Benfield P 1989 Dezocine APreliminaryReviewofitsharmacodynamicandPharmacokineticProperties andTherapeuticEfficacy Drugs38 2 226 248 30 Romagnoli A Keats A S 1984 CeilingRespiratoryDepressionbydezocine ClinicalPharmacologyandTherapeutics35 3 367 373 30 剂量 效应关系 最大效应 激动剂 部分激动剂 天花板效应 拮抗剂 阿片药物浓度 31 31 芬太尼 脂溶性和 受体激动作用 与多种药物 细胞色素P4503A4 之间的相互作用 酮康唑 胺碘酮 西咪替丁 蓄积风险 肥胖 腹水 一般情况较差 未使用过阿片的患者 32 32 年龄对阿片类药物的影响 芬太尼30 g kg 无意识 100 100 80 60 40 20 0 18 30 31 60 18 30 60 年龄 岁 33 Bailey 1985 33 舒芬太尼 对 d 及k 受体的激动效应 最强效的阿片类药物 给药剂量可能较难控制 蓄积风险 药物的相互作用 见芬太尼 镇静作用更强 与芬太尼比较 在ICU中使用 NiemegeersCJ SchellekensKH VanBeverWF JanssenPA 1976 Sufentanil averypotentandextremelysafeintravenous吗啡 likecompoundinmice ratsand dogs Arzneimittel Forschung26 8 1551 6 LehmannKA GerhardA Horrichs HaermeyerG GrondS ZechD 1991 Postoperativepatient controlledanalgesiawithsufentanil analgesicefficacyandminimum effectiveconcentrations ActaAnaesthesiolScand 35 3 221 6 LiuCS GangLU GuMN 2006 Patientcomtrolledintravenousanalgesiawithsufentanylandfentanylafterthoracotomoy acomarativestudy JSouthMedUniv 26 2 240 4 34 34 羟考酮 和 2b 阿片受体激动剂 半合成 水溶性 生物利用度为60 87 OrdonezGallegoA GonzalezBaronM EspinosaArranzE Oxycodone apharmacologicalandclinicalreview ClinTranslOncol 2007 9 5 298 307 ChenX JiZL ChenYZ TTD TherapeuticTargetDatabase NucleicAcidsRes 20021 30 1 412 5 35 35 k 羟考酮似乎是作为 2b 受体激动剂而产生作用 与 受体的亲合力相对较低 总而言之 目前的研究发现进一步证实了以下观点 即羟考酮和吗啡是作用于明显不同的阿片受体群而发 挥镇痛作用的 NielsenCK RossFB LotfipourS SainiKS EdwardsSR SmithMT Oxycodoneandmorphinehavedistinctlydifferentpharmacologicalprofiles radioligand bindingandbehaviouralstudiesintworatmodelsofneuropathicpain Pain20075 132 3 289 300 36 36 不推荐使用度冷丁 度冷丁的止痛强度仅为吗啡的1 10 代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长 且具有潜在神经毒 性及肾毒性作用 37 阿片类药物对动物和人类的免疫抑制作用243 245 249 251 其它重要方面 动物 药物 吗啡 羟考酮 人类 证据级别 a a 免疫抑制 免疫抑制 ND 证据级别 b 氢吗啡酮 芬太尼 a b ND b 丁丙诺啡 美沙酮 b b ND ND 免疫抑制程度高 无免疫抑制作用 数据不确定 ND 未测定 PergolizziJ B gerRH BuddK DahanA ErdineS HansG KressHG LangfordR LikarR RaffaRB SacerdoteP Opioidsandthemanagementofchronicsevere painintheelderly consensusstatementofanInternationalExpertPanelwithfocusonthesixclinicallymostoftenusedWorldHealthOrganizationStepIIIopioids buprenorphine fentanyl hydromorphone methadone 吗啡 oxycodone PainPract 2008Jul Aug 8 4 287 313 38 阿片类药物的免疫抑制影响 相关数据 免疫抑制作用 吗啡 与剂量相关 可待因 烯丙吗啡 纳洛酮 纳曲酮 无免疫抑制作用 羟考酮 氢吗啡酮 丁丙诺啡 SteinC HassanAHS PrzewlockiRetal 1990 Opioidsfrom immunocytesinteractwithreceptorsonsensorynervestoinhibit nociceptionininflammation ProcNatlAcadSci USA 87 5935 5939 BryantHU RoudebushRE 1990 Suppressiveeffectsof吗啡pellet implantsoninvivoparametersofimmunefunction JPharmacolExpTher 255 2 410 414 Sch ferM CarterL SteinC 1994 Interleukin 1 a