中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则.doc

中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则（第二稿）二00四年三月十八日目 录【概述】【基本内容】一、工艺路线（一）提取纯化工艺（二）浓缩与干燥工艺二、工艺条件（一）提取与纯化工艺条件的优化（二）浓缩与干燥工艺条件的优化三、评价指标（一）提取纯化工艺评价指标（二）浓缩与干燥工艺评价指标四、实验设计方法【起草说明】【著者】中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则【概述】中药、天然药物成分复杂。一般地，为提高疗效、减小剂量、便于制剂，药材需要经过提取、纯化处理。提取、纯化是中药、天然药物制剂特有的工艺步骤，提取、纯化技术的合理、正确运用与否直接关系到药材资源能否充分利用, 制剂疗效能否充分发挥。在提取、纯化及其后续的制剂过程中，常需通过浓缩、干燥等工艺过程，以达到作为制剂原料或半成品的要求，因此, 浓缩与干燥工艺仍是本技术指导原则研究的范畴之一。由于中药、天然药物成分复杂，作用多样，工艺方法与技术繁多，以及新方法与新技术的不断涌现，不同的方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有可能不同。因此，应遵循药品研究的一般规律，注重对其个性特征的研究，尊重传统组方、用药理论与经验，通过研究揭示其本质，以评价其工艺选择及其作为药品对于具体适应症的治疗的利弊。应根据药物的具体情况，结合生产实际进行必要的研究，以明确具体工艺参数，做到工艺科学、合理、稳定、可行，以保证产品安全有效，质量稳定。本指导原则就中药、天然药物的提取、纯化及浓缩、干燥工艺研究过程中，方法、工艺路线的确定，工艺条件的优选，实验设计方法、评价指标的建立等进行了讨论。【基本内容】一、工艺路线中药、天然药物提取纯化的工艺路线是以保证中药、天然药物的安全、有效为目的，根据中医临床用药及组方特点，以及制剂成型要求所制定的工艺、方法、条件和程序的最基本的规定，直接影响药物的安全、有效性，决定着制剂质量的优劣，也关系到大生产的可行性和经济效益。因此，工艺路线是中药、天然药物工艺科学性、合理性和可行性的基础和核心。工艺路线的设计应以使中药、天然药物的生产工艺具有科学性、先进性及生产的可行性为原则。鉴于中药、天然药物所含成分的复杂性，中药、天然药物的提取、分离与纯化、浓缩与干燥等工艺的研究，应在分析处方组成和复方中各药味之间的关系，参考各药味所含成分的理化性质和药理作用的研究基础上，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合制剂制备上的要求、大生产的实际情况、环境保护的要求，进行工艺路线的设计，工艺方法和条件的筛选，制定出方法简便，条件确定的稳定工艺。（一）提取纯化工艺中药、天然药物的提取应尽可能多地提取出有效成分，或根据某一成分或某类成分的性质提取目的物。提取溶剂选择应尽量避免使用一、二类有机溶剂。中药、天然药物的纯化应依据中药传统用药经验或根据药物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等设计科学、合理、稳定、可行的工艺，采用一系列分离纯化技术来完成。应在尽可能多地富集得到有效成分的前提下，除去无效成分。不同的提取纯化方法均有其特点与使用范围，应根据与治疗作用相关的有效成分（或有效部位）的理化性质，或药效研究结果，通过试验对比，选择适宜工艺路线与方法。 （二）浓缩与干燥工艺浓缩、干燥工艺应依据制剂的要求，根据物料的性质和影响浓缩、干燥效果的因素，选择一定的方法，使所得物达到要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型。并确定主要工艺环节及其工艺条件与考察因素。应注意在浓缩、干燥过程中可能受到的影响。如含有受热不稳定的成分，可作热稳定性考察，并对采用的工艺方法进行选择，对工艺条件进行优化。二、工艺条件工艺路线初步确定后，对采用的工艺方法，应进行科学、合理的试验设计，对工艺条件进行优化。工艺的优选应采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法。在多数情况下，影响工艺的因素不是单一的，需要对多因素、多水平同时进行考察。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性研究，必要时，应对所用材料的安全性进行考察，控制可能引入的残留物。应在获得足以支持其安全、可行的情况下，用于中药、天然药物制剂工艺的研究。选择适宜的工艺方法及有效的工艺条件与器械，对保证制剂的质量，提高提取效率与经济效益是十分重要的。研究者可根据具体品种的情况选择适宜的工艺及设备。为了保证工艺的稳定、减少批间质量差异，应固定工艺流程及其所用设备。（一）提取与纯化工艺条件的优化采用的提取方法不同，影响提取效果的因素有别，因此应根据所采用的提取方法与设备，考虑影响因素的选择和提取参数的确定。一般需对溶媒、工艺条件进行选择，优化提取工艺条件。中药、天然药物的纯化工艺，应根据纯化的目的、可采用方法的原理和影响因素，选择适宜的纯化方法。纯化方法的选择，一般应考虑：拟制成的剂型与服用量、有效成分与去除成分的性质、后续制剂成型工艺的需要、生产的可行性、环保问题等。应对应用方法的可能的影响因素进行研究，选择合适的工艺条件，确定工艺参数，以确保工艺的可重复性和药品质量的稳定性。应通过有针对性的试验，考察各步骤有关指标的情况，以评价各步骤工艺的合理性。如选择应用较多的水醇法来进行精制，建议考虑以下影响因素：提取液经浓缩后的相对密度、加入乙醇的方法（如乙醇加入时的速度、搅拌速度）、加入乙醇的浓度、加入乙醇的量或加入乙醇后的溶液含醇量、操作的温度、醇沉的时间等。（二）浓缩与干燥工艺条件的优化在药物浓缩与干燥工艺过程中应注意保持药物成分的相对稳定。由于浓缩与干燥的方法、设备、程度及具体工艺参数等因素都直接影响着药液中有效成分的稳定，在工艺研究中宜结合制剂的要求对其进行研究和筛选。三、评价指标工艺研究过程中，选择对试验结果作出合理的判断的评价指标十分重要。作为评价指标应该是客观、可量化、科学、合理的。在具体评价指标的选择上，应结合中药、天然药物的特点，选择能够对具体品种的安全、有效、可控作出科学合理、切合实际的判断的评价指标。需要注意的是，除了从化学成分、生物学指标方面的考虑外，环保、工艺经济问题也应该作为综合考虑的指标。（一）提取与纯化工艺评价指标1、单一有效成分制剂单一有效成分制剂的提取、纯化目的物为单一化学成分，其评价指标的选择应围绕方法的可行性与稳定性，及所得目的物的得率、纯度等进行。2、有效部位制剂有效部位制剂在选择提取、纯化方法及其评价指标时也应围绕方法的可行性与稳定性，及所得有效部位的得率、纯度等进行。建议关注提取物成分组成的基本稳定。3、单味或复方制剂（指非有效成分或有效部位的制剂）应考虑制剂的多成分作用的特点。一般地，有效成分明确的，应以有效成分为指标；有效成分不明确的，应慎重考虑选择评价指标。既要重视传统用药经验、组方理论，充分考虑基础研究比较薄弱、对药物作用的物质基础和机理不清楚的现状，不宜盲目纯化；又要尽力改善制剂状况，采用多指标综合评价，以满足临床用药要求。在具体评价指标的选择上，应结合中药、天然药物的特点和品种的具体情况，探讨能够对其安全、有效、可控作出合理判断的评价指标，以期得到工艺操作上科学、合理、可行，又能真正反映药物疗效的工艺。（二）浓缩与干燥工艺评价指标在研究过程中，应根据具体品种的情况，结合工艺、设备等特点，选择相应的评价指标。对含有有效成分为挥发性、热敏性成分的药物在浓缩、干燥时还应考察挥发性、热敏性成分的保留情况。四、实验设计方法工艺研究过程中，工艺条件的筛选和确定，需要采用科学、客观、可量化比较的实验方法与评价指标，来获得科学、合理的结果。在具体的评价指标的选择上，可结合中药、天然药物的特点。可采用的具体实验方法有多种，如单因素实验设计法、多因素实验设计法等，多因素实验设计法又包括了正交设计法、均匀设计法、球面对称设计法等等。对于主要影响因素、水平取值的确定，一般可根据预试验结果来定。具体的选择应根据研究的情况，需要考察的因素等来确定。但应考虑方法适用的范围，因素、水平设置的合理性，避免方法上的错误，和避免各种方法的滥用和误用，例如因素、水平选择不当，样本量不符合要求，指标选择不合理，评价方法不妥，适用对象不符等；并应注意对试验结果的处理、分析，合理地选择试验结果。对于因素、水平的设置，应注意结合被研究对象特点灵活选择。由于工艺的多元性、复杂性以及研究中不可避免的实验误差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。在工艺的优化过程中建议尽可能有意识地引入数理实验设计的思想和方法，积极采用先进科学合理的设计方法以及数据的统计分析方法等，并加强计算机辅助设计及分析手段的应用。【起草说明】中药、天然药物提取纯化工艺直接决定中药、天然药物发挥作用的物质基础，关系中药、天然药物的安全、有效与可控的各个方面，是中药、天然药物研究的十分重要的内容。由于中药、天然药物中成分十分复杂，而其基础研究相对较为薄弱，有效成分往往不明确，或者其含量极低；其作用的发挥常常是多成分、多靶点综合发挥作用，这些，都给中药、天然药物的提取纯化研究增加了难度。本指导原则是根据药品注册管理办法（试行）的要求，适应修订药品管理法及其实施条例中关于药品注册管理的新要求，按照WTO基本原则来调整药品注册管理的有关规定，为了建立起符合我国国情的科学的药品研发机制和药品审评机制，旨在探寻药品研究的内在规律，追求药品研究和药品技术审评系统性的内在统一，推动药品研究和技术审评事业的持续、健康发展。根据药品审评中心颁布的药物研究技术指导原则起草和修订规范（试行），中心有关人员建立了课题组，研究和借鉴了国外相关指导原则，参考了中药新药研究指南（卫生部药政局1993年版）、中药新药研究的技术要求（SFDA1999年版）有关内容，根据制剂研究的一般规律及国内制剂研发现状，形成指导原则第一稿。中心对第一稿审核后，提交由中心课题组成员、药品审评专家、研制及生产单位、省级药监局及药检部门四方代表构成的指导原则课题研究组讨论会审议。我们根据课题研究组意见对第一稿进行了修订，形成指导原则第二稿。由于在提取、纯化及其后续的制剂过程中，常需通过浓缩、干燥等工艺过程，以达到作为制剂原料或半成品的要求。因此,本技术指导原则主要讨论中药、天然药物制剂研究中提取纯化、浓缩干燥的有关内容。与会代表一致认为，提取、纯化是中药、天然药物制剂特有的工艺步骤，提取、纯化技术的合理、正确运用与否不仅直接关系到药材资源能否充分利用, 制剂疗效能否充分发挥。由于提取、纯化、浓缩、干燥过程所涉及的方法、技术等十分复杂，不可能对以上方面作逐一讨论。与会代表一致同意本指导原则主要就中药、天然药物的提取、纯化及浓缩、干燥工艺研究过程中，方法、工艺路线的确定，工艺条件的优选，实验设计方法的应用、评价指标的建立等进行讨论。与会专家认为，中药、天然药物所含成分复杂。中药、天然药物的提取、分离与纯化、浓缩与干燥等工艺的研究，应在分析处方组成和复方中各药味之间的关系，参考各药味所含成分的理化性质和药理作用的研究基础上，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合制剂制备上的要求、大生产的实际情况、环境保护的要求，进行工艺路线的设计，工艺方法和条件的筛选，制定出方法简便，条件确定的工艺。应通过有针对性的试验，考察各步骤有关指标的情况，以评价各步骤工艺的合理性。应对应用方法的可能的影响因素进行研究，选择合适的工艺条件，确定工艺参数，以确保工艺的可重复性和药品质量的稳定性。选择适宜的提取纯化方法及有效的提取纯化工艺条件与器械，对保证制剂的质量，提高提取效率与经济效益是十分重要的。与会代表一致认为研究者应根据具体品种的情况选择适宜的工艺及设备。并强调，为了保证工艺的稳定、减少批间质量差异，应固定工艺流程及其所用设备。与会代表就评价指标进行了深入广泛的讨论，认为评价指标的选择与提取纯化工艺的合理性有很大关系，有效成分或有效部位的成分比较明确，指标应以有效成分或部位为主；而复方制剂较为复杂，在提取、纯化方法及其指标的选择上，应考虑制剂的多成分作用的特点。有效成分明确的，一般可以有效成分为指标。但在有效成分不明确的情况下进行提取、纯化，如何保证有效成分的保留，如何保证制